Selective Ligands with Photochromic Affinity Switches for the Human Cannabinoid Receptor Type 1: Synthesis, Characterization, and Biological Evaluation
| Autor: | Rodríguez Soacha, Diego Alejandro |
|---|---|
| Jazyk: | angličtina |
| Rok vydání: | 2024 |
| Předmět: | |
| Druh dokumentu: | Doctoral Thesis<br />Doctoral Thesis |
| DOI: | 10.25972/OPUS-38767 |
| Popis: | This thesis focuses on the design, synthesis, and biological evaluation of selective ligands with photochromic affinity switches for the human cannabinoid receptor type 1 (CB1). CB1, a key G protein-coupled receptor (GPCR), plays a critical role in modulating numerous physiological processes, making it a pivotal target in drug discovery. Despite significant progress, challenges remain in achieving spatiotemporal control of receptor activity and in overcoming central nervous system (CNS)-related side effects associated with CB1-targeted therapies. To address these challenges, this work introduces a series of photoswitchable ligands based on azobenzene scaffolds, enabling light-controlled modulation of CB1 activity. The thesis includes the synthesis and characterization of novel ligands with distinct pharmacological profiles, such as agonists and antagonists, and explores their photochemical properties. Key studies involved the evaluation of photoisomerization dynamics, stability under physiological conditions, and their selective binding affinities in radioligand assays. The biological evaluation demonstrates the high selectivity and potency of the synthesized ligands, with nanomolar affinities and reversible photoactivation. Functional assays revealed distinct conformational states induced by light-triggered isomerization, providing insights into CB1 receptor dynamics. Additionally, molecular docking studies elucidated the binding modes and supported the observed selectivity. Diese Dissertation konzentriert sich auf das Design, die Synthese und die biologische Bewertung selektiver Liganden mit photochromen Affinitätsschaltern für den humanen Cannabinoid-Rezeptor Typ 1 (CB1). CB1, ein wichtiger G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), spielt eine zentrale Rolle bei der Modulation zahlreicher physiologischer Prozesse und ist daher ein bedeutendes Ziel in der Wirkstoffforschung. Trotz erheblicher Fortschritte bestehen weiterhin Herausforderungen, insbesondere bei der spatiotemporalen Kontrolle der Rezeptoraktivität und der Reduzierung zentralnervöser Nebenwirkungen bei CB1-gerichteten Therapien. Zur Bewältigung dieser Herausforderungen wurde in dieser Arbeit eine Serie von lichtschaltbaren Liganden auf Azobenzen-Basis entwickelt, die eine lichtgesteuerte Modulation der CB1-Aktivität ermöglichen. Die Arbeit umfasst die Synthese und Charakterisierung neuartiger Liganden mit unterschiedlichen pharmakologischen Profilen, wie Agonisten und Antagonisten, sowie die Untersuchung ihrer photochemischen Eigenschaften. Zentrale Studien beinhalteten die Bewertung der Photoisomerisierungsdynamik, der Stabilität unter physiologischen Bedingungen und der selektiven Bindungsaffinitäten in Radioligand-Assays. Die biologischen Untersuchungen zeigen die hohe Selektivität und Wirksamkeit der synthetisierten Liganden mit nanomolaren Affinitäten und reversibler Lichtaktivierung. Funktionelle Assays offenbaren unterschiedliche konformationelle Zustände, die durch lichtinduzierte Isomerisierung ausgelöst werden, und bieten Einblicke in die Dynamik des CB1-Rezeptors. Molekulare Docking-Studien verdeutlichen zudem die Bindungsmodi und unterstützen die beobachtete Selektivität. |
| Databáze: | Networked Digital Library of Theses & Dissertations |
| Externí odkaz: |
|