Le métabolisme énergétique et l'implication du microbiote intestinal dans la scoliose idiopathique chez les adolescentes

Autor: Normand, Émilie
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2024
Předmět:
Druh dokumentu: Diplomová práce
Popis: La scoliose idiopathique de l'adolescent (SIA) est une déformation tridimensionnelle de la colonne vertébrale qui se développe entre l’âge de 10 et 18 ans et dont la cause est inconnue. Cette maladie touche 2-3 % des adolescents et majoritairement les jeunes filles. Certaines études ont révélé des différences au niveau des paramètres anthropométriques chez les jeunes filles atteintes de la SIA par rapport à des sujets contrôles du même âge, tels qu’un poids, un indice de masse corporelle (IMC) et une densité minérale osseuse (DMO) plus faibles. Les raisons de ces différences demeurent inexpliquées, mais des anomalies au niveau du métabolisme énergétique pourraient y contribuer. En ce sens, certaines hormones impliquées dans le métabolisme énergétique ont été sommairement étudiées dans la SIA, mais cela de manière individuelle alors que ces processus nécessitent l'interaction d'une panoplie d'autres hormones. L’hypothèse centrale de cette thèse est que le métabolisme énergétique est altéré dans la SIA. Les objectifs de nos travaux sont de : (1) Étudier l’association entre la mutation A316T du gène du récepteur de l’incrétine glucagon-like peptide 1 (GLP1-R A316T) et la SIA; (2) Dans des ostéoblastes de patients atteints de la SIA et de contrôles, examiner la régulation de protéines impliquées dans le métabolisme énergétique à l’état basal et suite à des traitements par des effecteurs métaboliques; (3) Étudier le profil métabolique des jeunes filles atteintes de la SIA comparativement à des contrôles du même âge; (4) Étudier la composition et la diversité du microbiote intestinal ainsi que ses métabolites dans la SIA et les comparer à des contrôles. Pour ce faire, nous avons génotypé la mutation GLP1R A316T chez des patients avec SIA et des contrôles. Ensuite, des ostéoblastes ont été incubés avec divers effecteurs métaboliques pour étudier leurs effets sur l’expression de protéines impliquées dans le métabolisme énergétique. Aussi, une étude clinique pilote a été réalisée auprès de 20 patientes adolescentes avec la SIA et 20 contrôles appariées pour l’âge. Nous avons évalué le profil métabolique et anthropométrique des participantes, ainsi que leur alimentation et leur niveau d’activité physique. Un échantillon de selle a également été collecté sur une base volontaire afin d’étudier le microbiote intestinal des patientes et des contrôles. Pour l’étude génétique, dans notre cohorte, la présence de la mutation GLP1R A316T augmentait de 3,4 fois le risque de développer la maladie. Au niveau cellulaire, les ostéoblastes dérivés de patients avec SIA présentaient une expression génique et protéique de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inférieure à celle des contrôles. De plus, les traitements avec les effecteurs métaboliques n’ont pas régulé l’expression de la DPP-4 de la même manière dans les ostéoblastes de sujets avec SIA que dans ceux des contrôles. L’étude clinique pilote a montré que les patientes atteintes de la SIA avaient des niveaux moyens d’adiponectine supérieurs aux contrôles, et un ratio leptine/adiponectine inférieur. De plus, les participantes qui avaient un angle de Cobb supérieur à 25° présentaient des taux plus élevés de résistine comparativement aux contrôles. L’étude du microbiote intestinal a révélé des tendances, telles qu’une plus faible alpha-diversité et abondance relative de Lachnospira et de Bacteroides, ainsi qu’une plus grande abondance relative de Blautia dans le groupe avec SIA. En conclusion, les résultats de nos études génétique, cellulaire et clinique démontrent la présence d’altérations du métabolisme énergétique dans la SIA. Ces travaux soutiennent que les mécanismes possibles peuvent inclurent la mutation d’un gène impliqué dans le métabolisme énergétique, une régulation différente des adipokines et des incrétines ainsi que différentes réponses à des effecteurs métaboliques et une altération du microbiote intestinal et de ses métabolites.
Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is a three-dimensional deformity of the spine that develops between the ages of 10 and 18, the cause of which is unknown. The disease affects 2-3% of adolescents, mostly girls. Some studies have revealed differences in anthropometric parameters in girls with AIS compared to control subjects of the same age, such as lower weight, body mass index (BMI) and bone mineral density (BMD). The reasons for these differences remain unexplained, but abnormalities in energy metabolism may contribute. In this regard, certain hormones involved in energy metabolism have been briefly studied in SIA, but only individually, whereas these processes require the interaction of a panoply of other hormones. The central hypothesis of this thesis is that energy metabolism is altered in AIS. The aims of our work are to: (1) Investigate the association between the A316T mutation in the incretin glucagon-like peptide 1 receptor gene (GLP1-R A316T) and AIS; (2) In osteoblasts from AIS patients and controls, examine the regulation of proteins involved in energy metabolism in the basal state and following treatment with metabolic effectors; (3) To study the metabolic profile of girls with AIS compared with controls of the same age; (4) To study the composition and diversity of the intestinal microbiota and its metabolites in AIS and compare them with controls. To this end, we genotyped the GLP1R A316T mutation in AIS patients and controls. Then, osteoblasts were incubated with various metabolic effectors to study their effects on the expression of proteins involved in energy metabolism. Also, a clinical pilot study was carried out in 20 adolescent female patients with AIS and 20 age-matched controls. We assessed the participants' metabolic and anthropometric profile, as well as their diet and level of physical activity. A stool sample was also collected on a voluntary basis to study the intestinal microbiota of patients and controls. For the genetic study, in our cohort, the presence of the GLP1R A316T mutation increased the risk of developing the disease by 3.4-fold. At the cellular level, osteoblasts derived from patients with AIS showed lower gene and protein expression of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) than controls. Furthermore, treatments with metabolic effectors did not regulate DPP-4 expression in the same way in osteoblasts from subjects with AIS as in controls. The clinical pilot study showed that AIS patients had higher mean adiponectin levels than controls, and a lower leptin/adiponectin ratio. In addition, participants with a Cobb angle greater than 25° had higher levels of resistin compared with controls. Study of the intestinal microbiota revealed trends such as lower alpha-diversity and relative abundance of Lachnospira and Bacteroides, and greater relative abundance of Blautia in the AIS group. In conclusion, the results of our genetic, cellular, and clinical studies support the presence of alterations in energy metabolism in AIS. Possible mechanisms may include mutation of a gene involved in energy metabolism, different regulation of adipokines and incretins, different responses to metabolic effectors, and alteration of the gut microbiota and its metabolites.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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