Implication du système immunitaire dans le syndrome de Leigh français canadien

Autor: Fois, Adrien
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2024
Předmět:
Druh dokumentu: Diplomová práce
Popis: Le syndrome de Leigh version canadienne-française (LSFC) est une maladie autosomale récessive causée par une mutation du gène LRPPRC. Le rôle principal de la protéine LRPPRC est la traduction des gènes mitochondriaux qui encodent certains complexes de la chaine respiratoire. La mutation provoque une diminution de l’expression de LRPPRC, qui induit un déficit tissu spécifique du cytochrome c oxydase (COX). Principalement dans le foie et le cerveau, cette diminution provoque un retard de développement global et la survenue de crises d’acidose souvent fatales chez des enfants atteints avant l’âge de 3-4 ans. L’impact de LRPPRC sur les cellules du système immunitaire est peu étudié aujourd’hui. Cependant les infections, et donc l’activation du système immunitaire, font partie des stress induisant les crises d’acidose métabolique. Afin d’étudier la relation entre LRPPRC et les cellules immunitaires, nous avons tiré profit de sérum de patients récolté dans une étude précédente, nous permettant de quantifier la réponse au vaccin des patients LSFC. Nous avons également développé deux nouveaux modèles murins à délétion conditionnelle permettant d’étudier l’impact de l’absence de LRPPRC et de sa mutation sur la composition du système immunitaire. Lors de mes travaux de doctorat, j’ai montré que certains patients atteints du LSFC ne répondaient pas au vaccin contre la rougeole, la rubéole et les oreillons, semblant indiquer une atteinte de la réponse humorale. Lors de la caractérisation des modèles murins développés au laboratoire, j’ai mis en évidence une forte altération du développement des lymphocytes B, dû, entre autres à un défaut de prolifération. La mise en place et la validation des modèles murins permettant d’étudier la mutation de LRPPRC dans tous les organes des souris est une avancée majeure pour la recherche sur le LSFC. L’étude de la réponse immunitaire dans ces modèles permettra de mieux comprendre le rôle du système immunitaire dans le déclenchement des crises d’acidose métabolique afin de pouvoir envisager des pistes de traitements préventifs.
The French-Canadian version of Leigh syndrome (LSFC) is an autosomal recessive disease caused by a mutation in the LRPPRC gene. The main role of the LRPPRC protein is the translation of mitochondrial genes that encode certain complexes of the respiratory chain. The mutation results in a decrease in LRPPRC expression, which induces a tissue-specific deficiency of cytochrome c oxidase (COX). Mainly in the liver and brain, this decrease causes an overall developmental delay and the onset of often fatal acidotic crises in affected children before the age of 3-4 years. The impact of LRPPRC on immune system cells is poorly studied. However, infections, and therefore activation of the immune system, are among the stresses inducing metabolic acidotic crises. In order to study the relationship between LRPPRC and immune cells, we took advantage of serum from patients collected in a previous study, allowing us to quantify the vaccine response of LSFC patients. We have also developed two new conditional knockout mouse models to study the impact of the absence of LRPPRC and its mutation on the composition of the immune system. During my doctoral work, I showed that some LSFC patients did not respond to the measles, mumps and rubella vaccine, suggesting an impairment of the humoral response. During the characterization of the mouse models developed in the laboratory, I highlighted a strong alteration in the development of B lymphocytes, due, among other things, to a proliferation defect. The establishment and validation of mouse models to study the role of the LRPPRC mutation in all organs of mice is a major advance for LSFC research. The study of the immune response in these models will help to better understand the role of the immune system in triggering metabolic acidotic crises in order to consider preventive treatment options.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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