Signalisation chimique du Quorum Sensing bactérien : Conception, synthèse et évaluation biologique de mimes d'autoinducteurs et d'analogues d'agrocinopines

Autor: Li, Sizhe
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2017
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Popis: Les bactéries ont longtemps été considérées comme des organismes unicellulaires. Cependant, elles se comportent comme des systèmes multicellulaires dans lesquels des cellules séparées communiquent ensemble en utilisant des systèmes moléculaires appelés autoinducteurs. Ce processus, appelé Quorum Sensing (QS), est capable de détecter la densité de population bactérienne et régule ainsi l'expression de certaines fonctions biologiques importantes, telles que la virulence bactérienne ou la formation de biofilm, liées à la pathogénicité humaine ou à la croissance végétale. Comme le QS implique plusieurs types de molécules, il s'agit donc d’une thématique intéressante pour les études à l’interface chimie biologie visant à synthétiser des molécules capables de moduler le QS. Deux aspects du QS sont étudiés dans cette thèse: Le premier est la conception, la synthèse et l'évaluation biologique d’analogues d’autoinducteurs en tant que modulateur QS bactérien. Dans cette section, différentes relations structure-propriété d'un type d'auto-inducteur chez les bactéries Gram-négatives : les Acyl Homoserine Lactones (AHL) ont été étudiées. Ces études montrent que la chiralité de l’homosérine lactone est importante, que le remplacement du groupe amide central par des hétérocycliques ou des composés AHL structurellement non apparentés jouent un rôle important dans la modulation QS. Dans une deuxème partie, une étude structurale a permis de comprendre comment l’agrocinopine A a été en mesure d'intervenir dans le processus du QS c’est à dire la production de signaux AHL et d'activer la virulence bactérienne chez la bactérie Agrobacterium tumefaciens. Le rôle clé du groupement pyranose-2-phosphate de l'agrocinopine est démontré comme étant responsable de sa reconnaissance par les protéines de transport AccA et de la régulation du QS. Dans l'ensemble, cette thèse est la combinaison de deux composés organiques synthétiques liés au QS, tous deux destinés à améliorer les connaissances de base de ce processus biologique, contribuant potentiellement à l'avenir à de nouvelles stratégies capables d'influencer la pathogénicité bactérienne.
Over the past decades, it has been recognized that the social communication of bacteria either play a beneficial role or can worse pathogenicity in plant and human health. The language of bacteria used for communication are signal molecules called auto-inducers (AIs), which are regulated by themselves. This specific bacterial regulation process is termed as “quorum sensing (QS)”, by which bacteria coordinate various phenotypes such as biofilm formation or virulence factors in many microorganisms. To artificially alter the QS response of bacteria through design of QS chemical signal molecules for improving the pathogenicity have attracted the attention with innovative antibacterial strategies. Two chemical approaches towards bacteria QS have been studied in this thesis. One contributed to the design, synthesis and biological evaluation of novel QS inhibitors, another focused on the investigation of the role of agrocinopine and analogues in QS regulation in a specific bacteria Agrobacterium tumefaciens (AT). Both aimed at improving basic knowledge on QS biological processes in bacteria. The first part figured out the chirality-activity relationship of Acyl Homoserine Lactones (AHLs), studied the replacement of the central amide group of AHLs by heterocyclic scaffolds, and designed a family of nitroaniline derivatives as LuxR-regulated QS inhibitors. The L-one of enantiomeric AHLs was found to be predominant in QS modulation, and some AHLs unrelated nitroaniline compounds were capable of inhibiting LuxR type of QS, whereas the bioactivity of heterocyclic scaffolds depends on its substitution sites. The second part elaborated the mechanism by which agrocinopine A and its analogues were able to involve QS process, and activate virulence spread in AT. A series of analogues of agrocinopine A have been synthetized for investigating their binding properties with AccA. A specific key pyranose-2-phosphate motif has been identified to be responsible for both antibiotic import and QS regulation in AT.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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