Fonctions moléculaires des hélicases ARN DDX5 et DDX17 dans la biologie du muscle dans un contexte sain et pathologique

Autor: Polay Espinoza, Micaela
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2014
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Popis: Les ARN hélicases DDX5 et DDX17 sont des protéines « multi-tâches », elles sont impliquées dans de nombreuses étapes de la régulation du métabolisme des ARNs dont la transcription, l’épissage et la dégradation des ARNs. Lors de processus biologiques complexes tels que la myogénèse, les programmes d’expression génique sont profondément modifiés. Durant mon travail de thèse, j’ai contribué à montrer que DDX5 et DDX17 sont des protéines orchestratrices de la différenciation en coordonnant de manière directe et dynamique plusieurs niveaux de régulation génique. DDX5 et DDX17 contrôlent l’activité du facteur de transcription MyoD, régulateur majeur de la myogénèse ainsi que des microARNs spécifiques du muscle miR-1 et miR-206. Ceux-ci ciblent et régulent en retour l’expression de DDX5 et DDX17 mettant en place une boucle de rétro-contrôle négative induisant la diminution d’expression de ces deux protéines au cours de la différenciation. Enfin, cette diminution d’expression permet la mise en place d’un programme d’épissage participant à l’acquisition de phénotypes morphologiques des cellules différenciées. D’un point de vue mécanistique, il apparaît qu’un sous-groupe des événements d’épissage régulés durant la différenciation est contrôlé par la coopération de DDX5 et DDX17 avec le facteur d’épissage hnRNP H/F. D’autre part, DDX5 a aussi été impliqué dans un contexte pathologique du muscle. Cette hélicase interagit avec la mutation responsable de la Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1). Durant ma thèse, j’ai produit des résultats préliminaires suggérant un rôle de DDX5 dans la mise en place des défauts d’épissage observés dans cette pathologie
RNA helicases DDX5 and DDX17 are “multi-tasks” proteins involved in nearly all aspects of RNA metabolism such as transcription, splicing and RNA degradation. During complex biological processes like myogenesis, gene expression programs are deeply modified. During my PhD, I contributed to show that DDX5 and DDX17 are orchestrators of differentiation by dynamically and directly orchestrating several layers of gene expression. DDX5 and DDX17 control the activity of the transcription factor MyoD, master regulator of myogenesis, as well as the expression of miR1/206, muscle-specific micro-RNAs. During myogenesis, these miRNAs downregulate the protein expression of DDX5 and DDX17 in a negative feedback loop, contributing to the switch of splicing programs observed in differenciated cells. Mechanistically, this splicing subprogram appear to be in part regulated by DDX5 and DDX17 in cooperation with hnRNP H/F splicing factors. Moreover DDX5 has been involved in a pathological muscular pathology : Myotonic Dystrophy type 1 (DM1). This helicase interact with the DM1 pathological mutation. During my PhD, I produced preliminary results suggesting a role for DDX5 in the establishment of the splicing defects observed in DM1
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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