[pt] EMPREGO DA REAÇÃO DE CICLOADIÇÃO 1,3-DIPOLAR CATALISADA POR COBRE PARA A OBTENÇÃO DE NOVOS 1,2,3-TRIAZÓIS COM AÇÃO ANTICÂNCER EM LINHAGENS DE GLIOBLASTOMA E ANTILEISHMANIAL IN VITRO

Autor: VERÔNICA DINIZ DA SILVA
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2020
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DOI: 10.17771/PUCRio.acad.47735
Popis: [pt] Diante da importância terapêutica dos 1,2,3-triazóis e da versatilidade da reação de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen catalisada por cobre (reação CuAAC), o presente trabalho propõe a síntese de novos 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos abordando-se o conceito de hibridização molecular que associa ao núcleo triazólico outros grupos farmacofóricos privilegiados. Os compostos sintetizados foram divididos em duas séries e avaliados quanto ao potencial anticâncer, antileishmanial e distúrbios do sistema do nervoso central. Para obtenção da primeira série de triazóis utilizou-se como precursores aril azidas preparadas a partir de anilinas e éter propargílicos obtidos a partir de fenóis. A etapa chave da reação de CuAAC levou a obtenção dos 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos com rendimentos entre 50 e 85 porcento. Os compostos obtidos foram avaliados em diferentes linhagens celulares de glioblastoma (GBM, U87), incluindo linhagens celulares humanas altamente resistentes como a GBM02, GBM95, onde os compostos 2,2- (4,4-((1,3-phenilenebis(oxi))bis(methileno))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1diyl))dibenzaldeído e (E)-4-metil-N-(2-(4-(fenoximetil)-1H-1,2,3triazolil)benzilideno)benzenosulfonohidrazida foram os mais ativos, com IC50 de 28,7 e 30,3 uM, respectivamente. Também foram avaliados nas linhagens de câncer de pulmão e próstata (A549, 22Rv1), entretanto, os compostos analisados não apresentaram atividade frente a estas linhagens celulares. Para a síntese da segunda série de compostos híbridos, tais quais os a-hidroxi-1,2,3-triazóis e benzocromenostriazóis, utilizou-se como materiais de partida aril azidas, preparadas através de ácidos aril borônicos e álcoois propargílicos, preparados a partir de benzaldeídos comerciais. A reação CuAAC na presença de metóxido de sódio levou a obtenção dos novos a-hidroxi-1,2,3-triazóis com rendimentos entre 35 e 75 porcento. A partir dos a-hidroxi-1,2,3-triazóis obtidos, realizou-se a reação de ativação C-H catalisada por paládio para obtenção benzocromenos-triazóis com rendimentos entre 35 e 40 porcento. Esses compostos foram avaliados como inibidores do transportador de glicina (Gly T1), transportadores relacionados a distúrbios neurológicos, e o composto (2-bromofenil)(1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol apresentou 42porcento de inibição e IC50 de 13 uM, sendo este o melhor resultado de toda a série. Os compostos obtidos foram avaliados quanto a atividade antileishmanial (L. amazonenses), sendo que os compostos 2,2-(4,4-((1,3- phenilenebis(oxi))bis(methileno))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1diyl)) dibenzaldeído e (E)-4-metil-N-(2-(4-(fenoximetil)-1H-1,2,3triazolil)benzilideno) benzenosulfonohidrazida apresentaram os melhores resultados, com IC50 de 8,85 e 8,81 uM, respectivamente. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por técnicas de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), infravermelho (IV) e espectrometria de massas (CG-MS).
[en] In view of the therapeutic importance of 1,2,3-triazoles and the versatility of the copper-catalyzed Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition (CuAAC), the present work proposes the synthesis of new compounds containing 1,2,3-triazoles-1,4-disubstituted derivatives by addressing the concept of molecular hybridization to obtain various triazole-containing compounds associated with other privileged pharmacophoric groups. The compounds synthesized were divided into two series and evaluated for their anticancer potential, as antileishmanial and central nervous system disorders. In order to the first series of triazoles, aryl azides were prepared from commercial anilines and propargylic ethers were obtained from commercial phenols. The key step of the CuAAC reaction afforded of 1,2,3-triazoles-1,4-disubstituted 50 - 85 percent in yields. All compounds were evaluated in different glioblastoma cell lines (GBM), including highly resistant human cell lines such as GBM02, GBM95, in which compounds 2,2-(4,4-((1,3 henylenebis(oxy))bis(methylene))bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))dibenzaldehyde and (E)-4-methyl-N-(2-(4-(phenoxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzylidene)benzenesulfonohydrazide were the most active, with IC50 of 28.7 and 30.3 uM, respectively. The triazole derivatives were also evaluated for the lung and prostate cancer strains (A549, 22Rv1), however, the compounds analyzed did not show activity in these cell lines. For the synthesis of the second series of hybrid compounds such as a-hydroxy-1,2,3-triazoles and benzochromenes-triazoles, aryl azides were prepared from aryl boronic acids and the propargylic alcohols from commercial benzaldehydes. The CuAAC reaction in the presence of sodium methoxide provided the novel a-hydroxy-1,2,3-triazoles in 35 and 75 percents yields. The a-hydroxy-1,2,3-triazoles, were aplied palladium-catalyzed intermolecular (C-O) cyclization reaction and provided benzocromenes-triazoles in 35-40 percent yields. These compounds were evaluated as inhibitors of glycine transporter (Gly T1), which are related to neurological disorders. Therefore, compound (2-bromophenyl) (1-(4-bromophenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanol showed the best result with 42 percent of inhibition and IC50 of 13 uM. All compounds were avaluated for antileishmanial activity (L. amazonenses), compounds 2,2-(4,4-((1,3-phenylenebis(oxy))bis(methylene))bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))dibenzaldehyde and (E)-4-methyl-N-(2-(4-(phenoxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)benzylidene)benzenesulfonohydrazide presented the best results, with IC50 de 8,85 e 8,81 uM, respectively. All the compounds synthesized were characterized by nuclear magnetic resonance (NMR), infrared (FTIR) spectroscopy and mass spectrometry (GC-MS) techniques.
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