Mikroglias koppling till Aβ-plack och progression av Alzheimers sjukdom : Rådande insikter gällande genetiska faktorer, biomarkörer och läkemedelsstrategier

Autor: Söderström, Petra
Jazyk: švédština
Rok vydání: 2020
Předmět:
Druh dokumentu: Text
Popis: Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste demenssjukdomen, med 60-80 % utav alla kliniska diagnoser, där hög ålder och ärftlighet är riskfaktorer för att drabbas. I Sverige har ca 100 000 diagnosen AD. AD karaktäriseras av kognitiva störningar som t.ex. minnesdefekter, där β-amyloida (Aβ)-plack och tau-protein är två viktiga biomarkörer. Godkända terapier är endast symtomlindrande och delas in i läkemedelsklasserna kolinesterashämmare och N-metyl-D-aspartat (NMDA)-glutamatreceptorantagonister. Dagens forskning riktas bl.a. gentemot antikroppar mot Aβ-plack och vaccin mot tau-protein, dock hittills utan framgång. Mikroglia har en immunologisk roll i centrala nervsystemet (CNS) och kan ändra fenotyp för att bibehålla homeostas i CNS. Men vid en långvarig och okontrollerad aktivering av mikroglia sker en kronisk syntetisering av cytokiner och proinflammatoriska mediatorer vilket kan resultera i neuroinflammation, ett karaktäristiskt fynd vid AD. Flertalet riskgener som associerats med AD påverkar och uttrycks i mikroglia, t.ex. gener som kodar för NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3), komplementreceptor 3 (CR3), triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), apolipoprotein E (APOE) och CX3C kemokinreceptor 1 (CX3CR1). Syftet med följande litteraturarbete var att besvara frågan om mikroglia som läkemedelsmål kan vara lösningen på att förebygga och bromsa progressionen av AD. Frågeställningen har försökts att besvaras med aktuella vetenskapliga artiklar inom ämnet, hämtade från sökdatabasen PubMed. De första fyra studierna (I-IV) användes för att besvara hur mikroglia som läkemedelsmål kan vara relaterat till AD. Resultatet tyder på och identifierade riskgener, t.ex. APOE och CD33, vilka kunde relateras till AD. Inhibering av nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADPH) oxidas 2 (Nox2) och CX3CR1, uttrycka i mikroglia, påvisades vara relaterade till reglering av den dysfunktionella mikroglian och upprensandet av Aβ-plack. Ökad aktivitet av TLQP-21, en VGF-inducerad ligand till komplementkomponent 3a receptor 1 (C3aR1), reducerade mikroglias neuropatologiska fenotyp. Studie V och VI användes för att besvara hur ett läkemedel med mikroglia som läkemedelsmål skulle kunna se ut. Aminosyran glycin tycks kunna stödja en dysfunktionell mikroglia. Nanopartiklar (NP) med olika aktiva substanser, gav en synergistisk effekt genom att modulera mikroglia och rensa upp Aβ-plack. Slutsatsen är att mikroglia är direkt relaterat till AD med flertalet gener och olika vägar som påverkar den dysfunktionella mikroglian och tillåter sjukdomsprogressionen. Det finns läkemedelsstrategier för att nå mikroglia, som t.ex. kroppsegna substanser med välkänd effekt och NPs innehållandes flera modulerande substanser. Idag finns det inget svar på vilken/vilka av ovannämnda strategier som skulle kunna stoppa eller bromsa AD-progressionen, men det finns en förhoppning att finna läkemedelsmålet i eller riktat mot mikroglia.
Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia, with 60-80 % of all clinical diagnoses, with high age and heredity as well-known risk factors. In Sweden there are approximately 100 000 people diagnosed with AD. AD is characterized by changes in cognitive abilities like memory problems, with β-amyloid (Aβ)-plaque and tau protein acting as two important biomarkers. Today's approved therapeutics are only symptom-relieving and is categorized in colinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate (NMDA)-glutamate receptor antagonists. Clinical trials and studies on AD are today aimed to study antibodies against Aβ-plaque and tau protein though, without success so far. Microglia has an immunological role in the central nervous system (CNS) and change its phenotype to keep homeostasis in the CNS. When microglia undergo a persistent and uncontrolled activation, a chronic synthesis of cytokines and proinflammatory mediators starts and results in neuroinflammation, a characteristic finding in AD. Many risk genes that have been identified in AD affects and has shown to be expressed in microglia, like for example NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3), complement receptor 3 (CR3), triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), apolipoprotein E (APOE) and CX3C chemokine receptor 1 (CX3CR1). The purpose of the present literature work was to answer if microglia as a drug target can be the solution to prevent and delay the progression of AD. Six scientific articles were analyzed and selected from the database PubMed. Four articles were used to answer how microglia as a drug target is related to AD. Directly related risk genes for the development of AD could be identified, for example APOE and CD33. Inhibition of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase 2 (Nox2) and CX3CR1 where shown to be directly related to the regulation of the dysfunctional microglia and to the deletion of Aβ-plaque. Increased activity of TLQP-21, a VGF-derived ligand to complement component 3a receptor 1 (C3aR1), reduced microglias neuropathological phenotype. Two articles was used to answer how a drug could look like, with microglia as a drug target. The amino acid glycine probably support the dysfunctionally microglia and may be useful in drug development. Nanoparticle (NP) encapsuling different active substances, exhibited a synergistic effect: able to modulate microglia and delete Aβ-plaque. The conclusion that could be drawn from this work is that microglial cells are directly realted to AD. The are AD-related genes and different signaling pathways, which affects the dysfunctionally microglia and allows the progression of AD to continue. The are interesting strategies to develop a drug with microglia as a drug target, for example to use endogenous substances to get a synergistic effect. Today there are no answers to which of the pathways that may stop or delay the progression of AD, but there is good expectancy to find the drug target in microglia.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
Externí odkaz: