Regulación de la dinámica mitocondrial del cardiomiocito por igf-1 y norepinefrina

Autor: Pennanen Saavedra, Christian
Jazyk: španělština
Rok vydání: 2012
Předmět:
Druh dokumentu: Tesis
Popis: Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al grado de Doctor en Farmacología
La hipertrofia cardíaca es una respuesta adaptativa desencadenada por una mayor demanda de trabajo contráctil por parte del cardiomiocito, su desarrollo es el resultado de múltiples factores, existiendo una hipertrofia cardíaca de tipo fisiológica, reversible, sin signos histológicos de fibrosis, generada por factores de crecimiento como el factor de crecimiento análogo a insulina tipo 1 (IGF-1) y otra de tipo patológico, irreversible, cuya progresión genera insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía dilatada, asociada a la acción de agonistas de receptores acoplados a proteína G como norepinefrina (NE), entre otros. Un aspecto importante a considerar es el metabolismo energético del corazón y su participación en el proceso hipertrófico, puesto que es uno de los órganos con mayor tasa de consumo de ATP y una disminución en la disponibilidad energética se traduce en alteraciones de la actividad contráctil y en el desarrollo de distintas patologías cardíacas. La mitocondria es el organelo responsable de la generación de energía en la célula, en el cardiomiocito se encuentran ubicadas entre las miofibrillas y ocupan sobre el 50% del volumen citoplasmático en el músculo cardíaco. Actualmente se reconoce la existencia de un retículo mitocondrial, donde estos organelos forman verdaderos “cables energéticos” cuya morfología y función dependen del equilibrio entre los procesos de fisión y fusión mitocondrial. Diversas proteínas, entre ellas OPA-1 y Mfn1/2 se relacionan con fusión mitocondrial mientras que Drp-1 y Fis-1 se asocian al proceso inverso. Tomando en cuenta la relación entre metabolismo e hipertrofia cardíaca, resulta evidente la importancia que adquieren los procesos de dinámica mitocondrial al regular la función de este organelo. Hasta la fecha se desconoce qué tipo de proceso de dinámica mitocondrial predomina en hipertrofia cardíaca, ni en qué forma la fusión/fisión de la mitocondria afecta el desarrollo del proceso hipertrófico en el cardiomiocito. Por esta razón, el objetivo principal del presente trabajo consistió en determinar si los estímulos prohipertróficos IGF-1 o NE, alteran la morfología y actividad mitocondrial. Para este fin, cultivos primarios de cardiomiocitos de ratas neonatas se trataron con IGF-1 (10 nM) o NE (10 M) entre 0 - 48 h. La red mitocondrial se visualizó mediante microscopía confocal y tinción con mitotracker Green. Los resultados muestran que desde las 24 h, NE produjo fisión de la red mitocondrial, identificada por un incremento en el porcentaje de células con fragmentación mitocondrial (+26 %, p
Cardiac hypertrophy is an adaptive response induced by an increased contractile work. Physiological cardiac hypertrophy is reversible, without histological signs of fibrosis, generated by growth factors such as insulin like growth factor 1 (IGF-1). In contrast, pathological cardiac hypertrophy is irreversible, progress to heart failure and dilated cardiomyopathy and it has been associated with the action of G protein-coupled receptors agonists such as norepinephrine. An important aspect to consider is the heart’s energy metabolism and its role in the hypertrophic process, since myocardial tissue is one of the organs with the highest rate of ATP consumption. A decrease in energy availability results in detrimental changes in contractile activity and the development of distinct cardiac diseases. Mitochondria have a key role in energy generation in the cardiomyocyte are located between the myofibrils and occupy over 50% of cytoplasmic volume. The existence of a mitochondrial reticulum is recognized now and these organelles are true "power-transmitting cables" whose morphology and function depend on the balance between mitochondrial fission and fusion. Several proteins like OPA-1 and Mfn1/2 have been linked to mitochondrial fusion while Drp-1 and Fis-1 are associated with mitochondrial fission. Taking into account the relationship between metabolism and cardiac hypertrophy, the role of mitochondrial dynamics in the developrment of hypertrophyc growth must be relevant. However, the mitochondrial morphology in the hypertrophic cardiomyocyte, or how the mitochondrial fusion/fission events affect the development of the cardiomyocyte hypertrophic process is unknown. For this reason, our main objective was to investigate whether IGF-1 or NE stimulation produces changes in morphology and mitochondrial activity. For this goal, primary cultures of neonatal rat cardiomyocytes were treated with IGF-1 (10 nM) or NE (10 M) for 0 - 48 h. The mitochondrial network was visualized by confocal microscopy and Mitotracker Green staining. The results show that NE triggered mitochondrial fission after 24 hours of exposure, identified by an increase in the percentage of cells with mitochondrial fragmentation (+26 %, p
CONICYT; FONDAP; FONDECYT; MECESUP
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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