Clinical characterization of the arrhythmogenic cardiomyopathy in the Region of Murcia: genotype-phenotype correlation and identification of signs of early disease= Caracterización de la miocardiopatía arritmogénica en la Región de Murcia: correlación genotipo-fenotipo e identificación de marcadores precoces de enfermedad

Autor: López-Ayala, José María
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2015
Předmět:
Zdroj: TDR (Tesis Doctorales en Red).
Druh dokumentu: Doctoral Thesis
Popis: El objetivo de esta tesis doctoral y de la producción científica derivada de la misma es la caracterización clínica del espectro de la miocardiopatía arritmogénica (bases genéticas, hallazgos inmunohistoquímicos de la unión intercelular, epidemiología y eventos arrítmicos). Esta aproximación es esencial para la mejora en el diagnóstico, la estratificación del riesgo y el manejo clínico de la enfermedad. Los pacientes con el diagnóstico de miocardiopatía arritmogénica fueron reclutados y seguidos clínicamente en la Unidad de Cardiopatías Hereditarias del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca entre los años 2003-2014. Las pruebas complementarias realizadas incluyeron ECG de 12 derivaciones, ECG de señal promediada, prueba de esfuerzo, Holter de 24 horas, ecocardiograma, resonancia magnética cardiaca, estudio electrofisiológico y biopsia endomiocárdica (estas dos últimas pruebas fueron únicamente realizada en una minoría de pacientes). El estudio inmunohistoquímico de las proteínas de la unión intercelular se realizó en las muestra de tejido miocárdico disponibles. A los probandos se les realizó estudio genético mediante secuenciación Sanger (hasta el año 2012) y Next Generation Sequencing a partir de dicha fecha. Los objetivos de esta tesis doctoral se han conseguido tal y como se ha expuesto a lo largo de los diferentes capítulos. • El primer capítulo (Objetivo 1) demuestra la importancia del screening familiar para alcanzar el diagnóstico correcto de miocardiopatía arritmogénica no solo entre los familiares sino también en el probando dado que en muchas ocasiones, no es posible realizar el diagnóstico clínico en una primera valoración. Dada la ausencia de una prueba definitiva para el diagnóstico de la miocardiopatía arritmogénica, solo una evaluación clínica minuciosa que englobe los hallazgos arrítmicos y electrocardiográficos, las alteraciones morfológicas, la genética y la historia familiar permitirá alcanzar un diagnóstico de certeza. • El segundo capítulo estudia las diferencias entre la miocardiopatía arritmogénica predominantemente derecha y la predominantemente izquierda. Dado que estos pacientes presentan a menudo afectación biventricular, esta terminología ilustra de forma adecuada el amplio espectro de enfermedad. Las similitudes y diferencias en el perfil clínico, los eventos arrítmicos, bases genéticas y hallazgos patológicos entre ambos fenotipos se analizan en detalle: • Objetivo 2: - La supervivencia libre de muerte súbita en miocardiopatía arritmogénica es comparada con la de las miocardiopatías más prevalentes (miocardiopatía hipertrófica y miocardiopatía dilatada). - Este análisis muestra una incidencia de muerte súbita mucho más elevada en patientes con miocardiopatía arritmogénica, particularmente a partir de la cuarta década de la vida. - Se observa una alta prevalencia de mujeres entre los pacientes afectados con miocardiopatía predominantemente izquierda (al contrario de la mayoría de varones que se observa entre los pacientes afectados predominantemente con miocardiopatía arritmogénica predominantemente derecha). - Las mujeres presentan arritmias ventriculares a una mayor edad que los hombres. - Solamente un tercio de las arritmias ventriculares sostenidas y casos de muerte súbita se relacionaron con el ejercicio. - Un ratio volumen de ventrículo derecho/volumen de ventrículo izquierdo
SUMMARY The goal of this thesis and all the scientific production derived from this research is to characterize the whole spectrum of arrhythmogenic cardiomyopathy (genetic background, immunohistochemistry of the main proteins of the intercalated disks, epidemiology and arrhythmic outcomes). This multidisciplinary approach is essential to improve the diagnosis, risk stratification and clinical management of this disease. Patients diagnosed with ACM were consecutively enrolled in the Inherited Cardiac Disease Unit of the Virgen de la Arrixaca University Hospital between the years 2003-2014. The investigations carried out included 12 leads ECG, signal averaged-ECG, exercise test, 24-hour Holter monitor, 2D-echocardiogram, cardiac magnetic resonance, electrophysiological study and endomyocardial biopsy (the last two tests were performed in a minority of cases). Immunohistochemistry of the intercellular junctions were carried out in the myocardial samples available in addition to the conventional histology techniques. Probands underwent genetic testing (Sanger sequencing before 2012 and Next Generation Sequencing from 2012 onwards). The proposed aims for this research have been accomplished as it is explained throughout this thesis. • The first chapter (Aim 1) demonstrates the importance of the family screening for the correct diagnosis of arrhythmogenic cardiomyopathy not only amongst the relatives but also in probands, in whom the definitive diagnosis is usually not made in the initial evaluation. In the absence of a gold standard test for the diagnosis of this disease, only a detailed clinical evaluation comprising electrocardiographic, arrhythmic and morphological abnormalities, genetics and a detailed family history will allow to reach the final diagnosis. • The second chapter (Aims 2-4) is focused on the differences between right and left dominant phenotypes. Since biventricular involvement is often found in both groups (either in imaging or pathologic studies) the terms right dominant (RDACM) and left dominant arrhythmogenic cardiomyopathy (LDACM) were adopted to illustrate the spectrum of the disease. Similarities and differences in the clinical profile, arrhythmic events, genetic background and pathological findings between phenotypes are analyzed in detail: • Aim 2: -The survival free from sudden death in arrhythmogenic cardiomyopathy patients is compared with that found in the most prevalent cardiomyopathies (hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy). This analysis shows a remarkably higher incidence of sudden death in the arrhythmogenic cardiomyopathy group, particularly after the fourth decade of life. -There is a high prevalence of females amongst LDACM patients (contrary to the higher prevalence of males in RDACM). Females are usually diagnosed later in life. -Females usually suffer malignant arrhythmias later in life than their male counterparts. -The association of malignant arrhythmias and sudden death with exercise was low. In only one third of the cases that suffered the composite sudden death/ventricular fibrillation/sustained ventricular tachycardia was the event exercise related. - A RV/LV volume ratio
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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