Chronic social defeat stress alters lateral habenula circuitry

Autor: Hernandez Silva, Jose Cesar
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2024
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Druh dokumentu: Texte::Thèse::Thèse de doctorat
Popis: Le trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie chronique, récurrente et potentiellement mortelle qui touche jusqu'à 20 % de la population dans le monde. Malgré sa prévalence et son impact considérable sur l'homme, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents aux symptômes motivationnels et cognitifs de la dépression restent mal compris. Par conséquent, de nouvelles connaissances sur les circuits neurologiques du comportement lié à la dépression sont nécessaires. L'habenula latérale (LHb) a attiré l'attention dans la recherche sur la dépression au cours des de vingt dernières années. La LHb est une structure phylogénétiquement bien préservée dorsal au thalamus, capable de transmettre des informations de récompense et aversives en raison de sa connectivité du cerveau antérieur aux régions aminergiques du mésencéphale. Plusieurs études chez le singe, la souris et l'homme ont montré que la LHb est hyperactive dans la dépression, suggérant que les efférents habénulaires jouent un rôle important dans les troubles dépressifs. Cependant, la question de savoir si la transmission synaptique est altérée dans les efférents de la LHb est toujours largement incomplète. Pour mon travail de thèse, nous avons utilisé l'optogénétique et le patch-clamp sur cellules entières ex vivo pour examiner la transmission synaptique de la LHb à trois de ses principaux efférents : le noyau du raphé dorsal (DRN), le noyau tegmental rostromédien (RMTg) et l'aire tegmentale ventrale (VTA), chez des souris soumises à un stress de défaite sociale chronique (CSDS), un modèle murin valide de dépression. Nos résultats montrent une potentialisation synaptique dans le circuit LHb-DRN chez les souris sensibles alors que pour le circuit LHb-RMTg, le CSDS a augmenté la transmission présynaptique chez les souris sensibles et résilientes. Enfin, on observe une dépression synaptique à la voie LHb-VTA. J'ai élargi mon travail en utilisant des billes rétrogrades pour étudier les propriétés intrinsèques des neurones de la LHb se projetant sur le DRN, le RMTg et la VTA. Nos résultats montrent une diminution de l'activité intrinsèque des neurones de la LHb projetant au VTA et un déséquilibre des entrées excitatrices-inhibitrices vers les neurones de la LHb projetant au VTA et au RMTg. Collectivement, ces résultats démontrent que la transmission aux sorties de LHb est modifiée de manière différentielle après le CSDS.
Major depressive disorder (MDD) is a chronic, recurring and potentially life-threatening illness that affects up to 20% of the population across the world. Despite its prevalence and considerable impact on human, the neurobiological mechanisms underlying motivational and cognitive symptoms in depression remain poorly understood. Therefore, novel insights into the neurocircuitry of depression‐related behaviour are needed. The Lateral Habenula (LHb) has attracted attention in the research of depression in the last two decades. LHb is a phylogenetically well-preserved structure located dorsal to the thalamus, capable of conveying rewarding and aversive information because of its connectivity from the forebrain to aminergic midbrain regions. Several studies in monkeys, mice and humans have shown that the LHb is hyperactive in depression suggesting that habenular efferents may play important roles in depressive disorders. However, whether synaptic transmission is altered in LHb efferents is still poorly characterized. For my thesis work, we used optogenetics and ex vivo whole cell patch clamp to examine synaptic transmission from the LHb to three of its main efferents: the dorsal raphe nucleus (DRN), rostromedial tegmental nucleus (RMTg), and the ventral tegmental area (VTA), in mice subjected to chronic social defeat stress (CSDS), a valid mouse model of depression. Our results show a synaptic potentiation in LHb-DRN circuit in susceptible mice whereas for the LHb-RMTg circuit, CSDS increased synaptic transmission in susceptible and resilient mice. Finally, we observe a synaptic depression in LHb-VTA. I expanded my work by using retro beads to study the intrinsic properties of LHb neurons projecting to DRN, RMTg and VTA. Our results show a decreased intrinsic activity in VTA projecting LHb neurons and an imbalance in the excitatory-inhibitory inputs to the VTA- and RMTg-projecting LHb neurons. Collectively, these findings demonstrate that LHb transmission at LHb outputs are altered differentially after CSDS.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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