Characterization of chromosomal translocations involving NuA4/TIP60 and PRC2 complexes in sarcomas

Autor: Sudarshan, Deepthi
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2024
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Druh dokumentu: Texte::Thèse::Thèse de doctorat
Popis: Titre de l'écran-titre (visionné le 19 février 204)
Les sarcomes sont des cancers rares du tissu conjonctif qui présentent une prépondérance de translocations chromosomiques. Les translocations chromosomiques sont souvent à l'origine du cancer en produisant des protéines de fusion à gain de fonction. Le sarcome stromal de l'endomètre de bas grade (LGESS) présente de fréquentes translocations chromosomiques qui fusionnent diverses sous-unités du complexe co-activateur NuA4/TIP60 avec des sous-unités du complexe répressif de Polycomb 2 (PRC2). Les complexes protéiques NuA4/TIP60 et PRC2 régulent la structure de la chromatine et l'expression des gènes d'une manière spécifique au contexte par la déposition de modifications d'histones et l'échange d'histones variantes ; ainsi, leur dérèglement par des translocations chromosomiques peut avoir des conséquences à l'échelle du génome. Cette thèse de doctorat explore la relation complexe entre les translocations chromosomiques et la carcinogenèse, en se concentrant sur les sarcomes stromaux de l'endomètre de bas grade (LGESS) et les tumeurs fibromyxoïdes ossifiantes (OFMT). Dans le premier chapitre, nous caractérisons deux translocations chromosomiques récurrentes dans ces cancers : EPC1-PHF1 et JAZF1-SUZ12. Cette étude identifie JAZF1 comme une sous-unité authentique du complexe NuA4/TIP60 et révèle un mécanisme moléculaire oncogène cohérent dans les deux fusions, qui implique la fusion physique des complexes NuA4/TIP60 et PRC2 pour former un complexe chimérique. Ces complexes de fusion délocalisent les activités de NuA4/TIP60 vers les gènes cibles de la polycomb et réduisent le H3K27me3 médié par PRC2 sur ces sites, ce qui conduit à une expression génique aberrante. Le deuxième chapitre présente une revue complète des mécanismes épigénétiques dans les sarcomes, en mettant l'accent sur le rôle des protéines de fusion dans la perturbation du transcriptome cellulaire. Ce chapitre explore la complexité et le parallélisme des voies épigénétiques dans les sarcomes, en se concentrant sur les translocations chromosomiques impliquant des régulateurs épigénétiques tels que les remodeleurs de la chromatine, les lysines acétyltransférases, les lysines méthyltransférases et les protéines du groupe polycomb. Ces informations nous permettent de mieux comprendre les interactions épigénétiques interdépendantes dans les sarcomes et peuvent servir de base à des thérapies ciblées. Le troisième chapitre caractérise une protéine de fusion récurrente dans le sarcome stromal de l'endomètre de bas grade (LGESS), MBTD1-EZHIP, qui forme un complexe chimérique NuA4-PRC2.1 et modifie les niveaux d'acétyl H4 et de H3K27me3 au niveau des gènes cibles de la polycomb. Cette étude révèle le paysage des modifications des histones des échantillons de patients LGESS avec translocation JAZF1-SUZ12, validant les mécanismes oncogéniques découverts au chapitre 1 tout en découvrant un mécanisme oncogénique supplémentaire impliquant une augmentation de H3K27me3 au niveau des gènes transcriptionnellement régulés à la baisse. Cette thèse fournit un examen multidimensionnel des translocations chromosomiques dans les sarcomes, découvrant de nouvelles perspectives dans les mécanismes moléculaires du LGESS et de l'OFMT et apportant des contributions au domaine de l'épigénomique du cancer.
Sarcomas are rare connective tissue cancers with a preponderance of chromosomal translocations. Chromosomal translocations often drive cancer by producing gain-of-function fusion proteins. Low-Grade Endometrial Stromal Sarcoma (LGESS) exhibits frequent chromosomal translocations that fuse various subunits of the NuA4/TIP60 co-activator complex to subunits of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) complex. NuA4/TIP60 and PRC2 protein complexes regulate chromatin structure and gene expression in a context-specific manner by depositing histone modifications and exchanging variant histones; thus, their dysregulation through chromosomal translocations can have genome-wide consequences. This doctoral thesis explores the intricate relationship between chromosomal translocations and carcinogenesis, focusing on Low-Grade Endometrial Stromal Sarcomas (LGESS) and Ossifying FibroMyxoid Tumors (OFMTs). In the first chapter, we characterize two recurrent chromosomal translocations in these cancers: EPC1-PHF1 and JAZF1-SUZ12. This study identifies JAZF1 as a *bona fide* subunit of the NuA4/TIP60 complex and reveals a consistent molecular oncogenic mechanism in both fusions, which involves the physical merging of NuA4/TIP60 and PRC2 complexes to form a chimeric complex. These fusion complexes mislocalize NuA4/TIP60 activities to Polycomb target genes and reduce PRC2-mediated H3K27me3 at these sites, leading to aberrant gene expression. The second chapter provides a comprehensive review of epigenetic mechanisms in sarcomas, emphasizing the role of fusion proteins in disrupting the cellular transcriptome. This chapter explores the complexity and parallelism of epigenetic pathways in sarcomas, focusing on chromosomal translocations involving epigenetic regulators such as chromatin remodelers, lysine acetyltransferases, lysine methyltransferases, and Polycomb-group proteins. These insights enhance our understanding of the interdependent epigenetic interactions in sarcomas and can inform targeted therapeutics. The third chapter characterizes a recurrent fusion protein in Low-Grade Endometrial Stromal Sarcoma (LGESS), MBTD1-EZHIP, which forms a chimeric NuA4-PRC2. 1 complex and alters H4 acetyl and H3K27me3 levels at Polycomb target genes. This study reveals the histone modification landscape of LGESS patient samples with JAZF1-SUZ12 translocation, validating the oncogenic mechanisms discovered in Chapter 1. We uncover an additional oncogenic mechanism involving increased H3K27me3 at transcriptionally downregulated genes. This thesis provides a multifaceted examination of chromosomal translocations in sarcomas, reporting novel insights into the molecular mechanisms of LGESS and OFMT and offering important contributions to the field of cancer epigenomics.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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