Estimation of the acute toxicity and prediction of the metabolism site for organic molecules using GALAS methodology
| Autor: | Sazonovas, Andrius |
|---|---|
| Jazyk: | angličtina |
| Rok vydání: | 2010 |
| Předmět: | |
| Druh dokumentu: | Doctoral Thesis |
| Popis: | The dissertation presents GALAS models for the estimation of the acute toxicity towards two rodent species following different administration routes as well as for the prediction of CYP3A4 and CYP2D6 regioselectivity in the main metabolic reactions mediated by these enzymes (13 individual models in total). All these models feature the ability of the quantitative model Applicability Domain (AD) evaluation via the estimated prediction Reliability Indices (RI). I.e., the obtained models conform to one of the main requirements for the QSAR model acceptance as an alternative research method by the EU regulatory institutions. Evident correlation between prediction reliability and its accuracy allowed classifying each model result into one of several qualitative classes according to RI values. One possible way of utilizing such information, discussed in this study, is compound prioritization before experimental testing potentially resulting in reduction of the number of necessary measurements. As demonstrated the AD of the obtained GALAS models can be easily expanded to cover specific compound classes of researcher interest using ‘in-house’ databases of experimental data. This feature significantly improves the possibilities for the practical application of these models, based on public data, in industry. Especially given the fact that the described improvements in predictions following the addition of similar compounds was instant and required no rebuilding of the baseline models. Disertacijoje pristatomi GALAS metodika paremti ūmaus toksiškumo dviems graužikų rūšims bei visai eilei skirtingų medžiagos patekimo į organizmą būdų ir CYP3A4 bei CYP2D6 fermentų regioselektyvumo pagrindinėse jų katalizuojamose metabolizmo reakcijose prognozavimo modeliai (iš viso 13 individualių modelių). Visi minimi modeliai kokybiškai išsiskiria iš anksčiau publikuotų savo analogų dėl kiekybinio jų pritaikomumo srities įvertinimo galimybės, kurią suteikia apskaičiuojamos prognozės patikimumo indekso (RI) reikšmės. Tokia savybė yra vienas pagrindinių reikalavimų vertinant bet kokio modelio galimybes tapti ES oficialiai pripažintu alternatyviu tyrimo metodu. Aiški prognozių kokybės priklausomybė nuo jų patikimumo išraiškos taip pat suteikia galimybę modelio rezultatus suskaidyti į kokybines klases pagal apskaičiuotąsias RI reikšmes. Vienas iš tokios informacijos panaudojimo būdų siūlomų disertacijoje yra junginių prioritetizavimas prieš bet kokius eksperimentinius matavimus ir netgi pastarųjų skaičiaus potencialus sumažinimas. Disertacijoje taip pat išnagrinėta galimybė greitai bei efektyviai apmokyti gautuosius GALAS modelius naujais eksperimentiniais duomenimis, išplečiant jų pritaikomumo sritį. Ši esminė savybė radikaliai padidina nagrinėjamųjų modelių, paremtų viešai prieinamų duomenų rinkiniais, realaus praktinio panaudojimo farmacijos pramonėje galimybes. |
| Databáze: | Networked Digital Library of Theses & Dissertations |
| Externí odkaz: |
|