Análise dos polimorfismos rs1801157 na região 3'UTR da quimiocina CXCL12 e rs1042522 no códon 72 do gene TP53 : implicações na patogênese da Leucemia Linfóide Aguda

Autor: Aparecida de Lourdes Perim
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2013
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UELUniversidade Estadual de LondrinaUEL.
Druh dokumentu: Doctoral Thesis
Popis: A leucemia linfóide aguda (LLA) é caracterizada pela proliferação de células precursoras hematopoiéticas da linhagem linfóide na medula óssea. É a neoplasia mais comum na infância e sua etiologia é ainda desconhecida. O diagnóstico e a classificação das leucemias agudas baseiam-se na análise morfológica, na citoquímica e na imunofenotipagem celular. Nos últimos anos, tem se verificado avanços no tratamento da LLA na infância, com mais de 80% de remissão. No entanto, ainda são necessários marcadores adicionais para melhorar o prognóstico e o tratamento dos pacientes, especialmente nos casos onde ocorrem recidivas e resistência a quimioterapia convencional. Nas células hematopoiéticas saudáveis, citocinas e quimiocinas podem proporcionar o estímulo para a proliferação, sobrevivência, auto-renovação e diferenciação. O CXCL12 é um membro da família CXC de quimiocinas o qual se liga ao receptor CXCR4 e desempenha importante função na disseminação de tumores sólidos e também de doenças hematopoiéticas. É conhecido que TP53, um gene supressor tumoral, atua na regulação do desenvolvimento e do crescimento celular, o qual codifica uma fosfoproteína com importante papel no reparo do DNA e na apoptose, consequentemente prevenindo a carcinogênese. Tem sido verificado que os polimorfismos rs1801157 na região 3´UTR da quimiocina CXCL12 e rs1042522 no códon 72 do gene TP53 podem contribuir para a suscetibilidade e prognóstico do câncer por afetarem processos importantes como regulação metastática e supressão tumoral. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivos verificar a frequência destes polimorfismos em uma amostra de 54 pacientes portadores de LLA e 58 controles livres de neoplasia, de mesma faixa etária, num estudo de associação do tipo caso controle, bem como correlacionar a presença de ambos os polimorfismos com o parâmetro prognóstico alto e baixo risco. Os polimorfismos genéticos foram analisados por metodologias baseadas na Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) e a análise estatística utilizando-se o cálculo da Odds Ratio (OR) com Intervalo de Confiança a 95% (IC=95%). O estudo caso-controle indicou associações positivas para ambos os genes analisados: CXCL12: OR = 2.44; IC95%=1.05–5.64 e TP53: OR = 2.20; IC95%=1.03–4.70. Além disso, quando as duas variantes genéticas foram analisadas em conjunto, aumentaram significantemente em mais de cinco vezes o risco de desenvolver LLA (OR = 5.24; IC95%=1.39–19.75). O parâmetro prognóstico alto e baixo risco foi avaliado em relação à presença das variantes genéticas, porém os resultados não indicaram uma significância estatística (OR=0,56; IC95%=0,15-2,11). Os polimorfismos analisados nos genes CXCL12 e TP53 se mostraram candidatos a marcadores de suscetibilidade para a LLA, especialmente quando ambos os genótipos de risco foram herdados pelo mesmo indivíduo.
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is characterized by the proliferation of hematopoietic precursor cells of the lymphoid lineage in the bone marrow. It is the most common malignancy in childhood and its etiology is still unknown. The diagnosis and classification of ALL is based on morphological analysis, in cytochemistry and cell immunophenotyping. In recent years, progress has been observed in childhood ALL treatment, with more than 80% of remission. However, there is still a need for additional markers to further upgrade the prognosis and treatment, especially in cases where there are relapses and chemotherapy resistance. In healthy hematopoietic cells, cytokines and chemokines can provide the stimulus for proliferation, survival, self-renewal and differentiation. The CXCL12 is a member of the CXC family which binds to CXCR4 receptor and this axis play an important role in the spread of solid tumors as well as hematopoietic diseases. It is known that TP53, a tumor suppressor, acts in the regulation of development and cell growth which encodes a phosphoprotein that plays an important role in DNA repair and apoptosis, and consequently, helps to prevent carcinogenesis. It has been found that the polymorphisms rs1801157 in the 3'UTR of chemokine CXCL12 and rs1042522 at codon 72 of TP53 may contribute to cancer susceptibility since they affect the regulation of key processes such as metastases and tumor suppressor. In this context, this study aimed to detect the frequency of these polymorphisms in a sample of 54 patients with ALL and 58 cancer-free controls, of the same age, in a case-control association study, as well as analysis the presence of both polymorphisms in relation to the prognostic parameter high and low risk. The analysis of genetic polymorphisms was carried out by Polymerase Chain Reaction (PCR) methodos and statistical analysis by calculating the Odds Ratio (OR) with Confidence Interval 95% (CI=95%). The case-control study showed positive associations for both analyzed genes: CXCL12: OR = 2.44; 95%CI=1.05–5.64 e TP53: OR = 2.20; 95%CI=1.03–4.70. Moreover, when the two genetic variants were analyzed together, increased significantly in more than five times the risk of developing ALL (OR = 5.24; 95%CI=1.39–19.75). The prognostic parameter high and low risk was evaluated in relation to the presence of genetic variants, but the results indicated no statistically significant (OR=0.56; 95%CI=0.15-2.11). The polymorphisms analyzed in CXCL12 and TP53 genes proved candidate markers of susceptibility to ALL development, especially when both risk genotypes were inherited by the same individual.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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