Atividade de derivados de diindolilmetano e de uracil em receptores de ácidos graxos 1 e 4 (FFAR1 e FFAR4)

Autor: Borges, Gleice Rocha Ferreira
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UnBUniversidade de BrasíliaUNB.
Druh dokumentu: masterThesis
Popis: Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2018.
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
Doenças metabólicas como o diabetes tipo 2 têm crescido em prevalência em todo o mundo. Diversas alternativas farmacológicas têm sido usadas, porém com importantes efeitos adversos, como exemplo, a hipoglicemia. Os receptores de ácidos graxos 1 e 4 (FFAR1 e FFAR4) têm sido investigados como possíveis alvos para o tratamento de diabéticos, porém, até o momento, nenhum fármaco com alvo nestes receptores atingiu sucesso em todas as fases clínicas. Com objetivo de encontrar novos ligantes, diversos compostos foram testados para atividade agonista e antagonista nos receptores FFAR1 e FFAR4 em ensaios de recrutamento de β-arrestina e de mobilização de cálcio. Foram encontrados quatro antagonistas e um agonista com atividade moderada para o receptor FFAR1, e um agonista moderado para FFAR4. A análise de estrutura-atividade (SAR)dos derivados de diindolilmetano mostrou que substitutos longos não foram bem tolerados na ponte de metileno e apenas substitutosaltamente eletronegativos deflúor foram tolerados na posição 4 de cada indolda molécula. Os ligantes foram também testados para a atividade adipogênica in vitro. Desses, apenas Yazh 357 mostrou um potencial adipogênicocom aumento da expressão gênica de Fabp4, Pparge Ffar4 durante o processo de diferenciação. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o possível alvo desse ligante no processo de maturação do adipócito.
Metabolic diseases, liketype 2 diabetes, are increasing in prevalence worldwide. Several pharmacologic alternatives have been used, however with side effects such as the hypoglycemia. The free fatty acids receptor 1 and 4 (FFAR1 and FFAR4)have been investigatedas possible alternatives for the treatment of these patients, but so far none medicine targeting these receptors could reachsuccess in all the clinical trials. Aiming to find new ligands, many compounds were testedfor agonist and antagonist activity at FFAR1 and FFAR4 using β-arrestin recruitment and calcium mobilization assays. Four antagonists and one agonist were found with moderate activity atFFAR1, while forFFAR4 one moderate agonist was found. The structure activity relationship (SAR)of diindolylmethane derivatives showed that longsubstitutes were not well tolerated in the methylene bridge, and only the highly electronegative substitute fluorine was tolerated at position 4of each distal aromatic system of the molecule. The ligands were also testedfor their adipogenic activity in vitro. Only Yazh 357 showed an adipogenic potential, increasing the gene expression of Fabp4, Pparge Ffar4 during the differentiation process. Additional studies are necessary to clarify the possible target of this ligandin the process of adipocyte maturation.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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