Envolvimento do sistema taquicinérgico em um modelo animal de transtorno de estresse pós-traumático

Autor: Santos, Evelyn Cristina da Silva
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2015
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFSCUniversidade Federal de Santa CatarinaUFSC.
Druh dokumentu: Doctoral Thesis
Popis: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015.
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O modelo de derrota social (DS) tem sido considerado um modelo naturalístico de estresse, caracterizado por interações agressivas e imprevisíveis que ajudam a compreender melhor as respostas neurobiológicas ao estresse, consistindo em um importante modelo translacional para o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). O presente trabalho teve como objetivo a caracterização temporal das respostas comportamentais defensivas do modelo de derrota social e a investigação do papel do sistema taquicinérgico neste contexto. Camundongos C57BL/6 utilizados como animais intrusos ou derrotados, foram inseridos na caixa moradia de um animal residente (camundongos Swiss) ? dentro de uma caixa metálica a fim de conferir proteção física. Durante as sessões de treino (1, 3 ou 6 h) a caixa metálica foi retirada em períodos aleatórios, permitindo o contato direto entre os animais por 2 min ou 10 ataques. Após as sessões de treino, grupos independentes de animais foram submetidos ao teste de partição (TP) em diferentes tempos após a DS (24 h, 7 ou 30 dias). Os animais controle (CTL) foram submetidos ao mesmo protocolo, porém na ausência do animal residente. Nossos resultados mostraram que sessões de treino com duração de 3h por 3 dias consecutivos e avaliação comportamental 24 h após ao TP promoveram respostas comportamentais defensivas mais evidentes (redução do tempo de aproximação na barreira e aumento do comportamento de avaliação de risco), quando comparadas ao demais tempos. Esse foi, portanto, eleito o tempo de protocolo para avaliação das alterações moleculares e bioquímicas do presente estudo. O estresse social induzido pelo DS promoveu o aumento da imunomarcação de substância P, particularmente ao redor do corpo das células neuronais, em regiões encefálicas como hipocampo (HC) e córtex (CT) que são algumas das mais importantes estruturas envolvidas no TEPT. Em paralelo a este aumento, foi observada ainda uma ativação astrocitária e, em menor intensidade, a ativação/migração de micróglias, culminando com a instalação de um importante processo neuroinflamatório que parece ser fundamental para a manutenção da patologia. Os dados obtidos mostraram ainda que a situação de estresse social promoveu um aumento da expressão de receptores NK1 em células GFAP positivas no HC de animais derrotados (58%) em relação ao grupo CTL (32%). Associado a este evento, a expressão do receptor12NK1 na camada de células neuronais foi reduzida pelo estresse. Foram observadas ainda alterações como a degeneração neuronal e prejuízos na neurogênese nas sub-regiões CA3 e giro denteado do hipocampo. O tratamento com uma única administração do antagonista seletivo não peptídico do receptor NK1 - L-703, 606; 10 mg/kg; i.p. - reduziu as respostas comportamentais defensivas. Além disso, parece reestabelecer a expressão de receptores NK1 nas células astrocitárias (35%), assim como a expressão deste receptor na camada de células neuronais. A intervenção farmacológica realizada neste trabalho promoveu também um aumento na expressão dos marcadores de neurogênese como BDNF e espinofilina, sugerindo um possível efeito benéfico deste antagonista. Além disso, o bloqueio dos receptores NK1 promoveu uma redução nos níveis de corticosterona plasmática e reestabeleceu a expressão de receptores de glicocorticoide no HC e CT dos animais, semelhante ao grupo CTL, que havia sido reduzida após o estresse social. Os dados obtidos indicam a relevância do sistema taquicinérgico na neurobiologia do modelo de derrota social. Em conjunto, os resultados sugerem que a SP parece ser liberada em decorrência do estresse social e induz a degeneração neuronal, possivelmente por ativação de vias neuroinflamatórias específicas. Desta forma, sugerimos que o bloqueio o receptor NK1 possa ser uma abordagem terapêutica atrativa para o TEPT.
The social defeat model (SD) has been considered a naturalistic model of stress featured by aggressive and unpredictable interactions, and it seem to be an important translational model for the post-traumatic stress disorder (PTSD). The present study aimed to evaluate the temporal defensive behavioral responses a social defeat model, besides elucidating the role of tachykinin system on this model. C57BL/6 mice were used as intruders (defeated animals) and were inserted into the housing box of a resident animal (Swiss) inside a metal box in order to provide physical protection. During the training sessions (1, 3 or 6 h), the metal box was randomly removed allowing direct contact between the animals, during 2 min or 10 attacks. After the training sessions, independent groups of animals were submitted to the partition test (PT) at different times (24 h, 7 or 30 days). Control group (CTL) underwent the same protocol in the absence of the resident animal. Our results showed that animals submitted to training sessions lasting 3 h for 3 consecutive days with behavioral assessment 24 h after in the PT presented more evident defensive behavioral responses ? reduction of time spent in the barrier and increased risk assessment behavior ? when compared to other protocol times. Therefore, this was the chosen standard protocol to further evaluate the molecular and biochemical changes in this model. The stress augmented substance P animals submitted to the SDM, particularly, surrounding the neuronal cells bodies in the hippocampus (HC) and cortex (CT), well-known cerebral areas involved in PTSD. Moreover, as increased astroglial activation and less intense microglial activation were observed and they could contribute to a neuroinflammatory process. Overall, these alterations seem to be essential for the maintenance of the neurobiology. Our data also have shown a stress-induced NK1 receptor expression in GFAP positive cells in the HC of defeated animals (58%), associated a with reduced NK1 expression in the neuronal cell layer, compared to CTL group (32% of co-localization). In addition, defeated animals presented impaired neurogenesis and neurodegeneration. A single administration of the selective non-peptide NK1 receptor antagonist ? L-703, 606; 10 mg/kg; i.p. ? reduced the defensive behavioral responses. NK1 receptors antagonism restored the NK1 receptors expression in astrocytic cells (35%), as well as in the neuronal cell layer. NK1 receptor antagonism also increased markers of14neurogenesis, namely, BDNF and spinophilin, suggesting a beneficial effect of this pharmacological intervention. Blockage of NK1 receptors induced in the defeated animals a decreased plasma corticosterone, compared to CTL levels. Moreover it reduced the expression of glucocorticoid receptors in the HC and CT. Data obtained in the present study indicates the relevance of tachykinergic system in the neurobiology of social defeat model. Taken together, our results suggest that social stress induces SP release contributing to neuronal degeneration, possibly by activating specific neuro-inflammatory pathways. Thus, we here propose that NK1 receptor may be an attractive therapeutic target to PTSD treatment.
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