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Introdução: O câncer de mama triplo negativo é definido pela negatividade para receptores de estrogênio (RE), receptores de progesterona (RP) e receptor do fator de crescimento epidérmico tipo 2 (HER2). O interesse neste tipo de câncer é crescente devido à ausêcia de tratamento sistêmico específico disponível e pela sobreposição com os carcinomas mamários de tipo basal. Embora a maioria destes tumores esteja associada a comportamento biológico agressivo com elevada capacidade metástatica, os fatores envolvidos na sua progressão tumoral e disseminação sistêmica ainda não foram esclarecidos. Estudos emergentes sugeriram que haveria no câncer de mama uma subpopulação de células neoplásicas malignas que estaria associada com o desenvolvimento tumoral, recorrências e metástases - hipótese das células tronco cancerosas. Por outro lado, sabe-se que a ocorrência de metástases também está associada à angiogênese e linfangiogênese. Objetivos: No presente estudo avaliamos a expressão de marcadores relacionados a células tronco cancerosas (ALDH1 e EZH2) no câncer de mama triplo negativo, investigando sua associação com parâmetros clínicos, variáveis anátomo-patológicas, marcadores de fenótipo basal, sobrevida e prognóstico. Determinanos ainda a densidade microvascular sanguínea (DMVS) e linfática (DMVL), medidas indiretas da angiogênese e linfangiogênese, em carcinomas mamários triplo negativos e de tipo basal, correlacionando-as com parâmetros clínicos-patológicos, ocorrência de metástases axilares e hematogênicas, evolução clínica e sobrevida. Material e Métodos: Dados clínicos-patológicos foram obtidos para 140 casos de câncer de mama triplo negativo dentre 2235 patientes submitidos a tratamento cirúrgico e estudo imunoistoquímico no periodo de 1985 a 2006. Um microarranjo de tecido foi construído e imunoistoquímica para os seguintes marcadores foi realizada: RE, RP, HER2, CK5, CK14, EGFR, p63, p53, caveolina, ALDH1 e EZH2. A expressão de ALDH1 foi avaliada tanto no componente epitelial quanto no componente estromal (estroma tumoral) dos tumores. Para o estudo da vasculogênese, os seguintes anticorpos foram aplicados em 133/140 tumores triplo negativos: CD34, CD105 e D2-40. A determinação da DMVS e DMVL foi feita através de análise morfométrica digital computadorizada. Duas características foram observadas na avaliação da vasculogênese: a distribuição/localização de vasos no tumor, em sua periferia e no parênquima mamário adjacente; e a DMVS total / DMVL total. Análise univariada e multivariada foi realizada para avaliar a correlação entre ALDH1, EZH2, DMVS, DMVL com parâmetros clínicos e anátomo-patológicos. Para verificar a associação com a sobrevida das pacientes foi empregado o método de Kaplan-Meier. Um valor de p < 0.05 foi considerado significante. Resultados: Carcinomas ductais invasores sem outra especificação (SOE) representaram a maioria dos cânceres de mama triplo negativos (116/140 casos); 105/140 tumores triplo negativos exibiram o fenótipo basal (expressão de CK5 e/ou CK14). Expressão de ALDH1 foi observada no no componente epitelial de 26/140 tumores, enquanto 117/140 tumores exibiram positividade no componente estromal. A expressão epitelial de ALDH1 não se correlacionou com nenhum dos paramêtros avaliados; por outro lado, expressão estromal foi associada a melhor sobrevida global (SG; p=0.044). A análise multivariada mostrou risco de morte pelo câncer de mama de 2.80 (HR=1/0.357=2.80; 95%CI 0.1780.714; p=0.004) quando a expressão de ALDH1 foi negativa no componente estromal dos tumores triplo negativos. Expressão elevada de EZH2 foi detectada em 120 de 140 cânceres de mama triplo negativos e não se correlacionou com nenhum dos paramêtros analisados. Em tumores triplo negativos da mama, a maioria dos vasos sanguíneos e linfáticos foram observados nas regiões periférica tumoral (periferia do tumor) e peritumoral (parênquima mamário adjacente). Cânceres triplo negativos com DMVS total e DMVS peritumoral elevadas se correlacionaram significativamente com a presença de recorrências (p=0.05; p=0.01) e com o desenvolvimento de metástases (p=0.01; 0.005), especificamente metástases ematogênicas (p=0.006; p=0.01); também houve associação significativa com menor sobrevida global (p=0.006; p=0.01) e sobrevida livre de doença (p=0.04; p=0.09). DMVS avaliada pela expressão de CD105 se associou com menor sobrevida global e livre de doença e tal variável manteve seu valor prognóstico após análise multivariada. Em relação à DMVL, não observamos associação significativa da DMVL total e em diferentes regiões tumorais (peritumoral, periférica tumoral e intratumoral) de cânceres de mama triplo negativos com nenhum dos paramêtros analisados, incluindo variáveis anátomo-patológicos, sobrevida global e sobrevida livre de doença. Conclusões: Expressão de ALDH1 é frequentemente encontrada no estroma tumoral de cânceres de mama triplo negativos de tipo basal, estando associada com melhor evolução clínica; tal achado ressalta a importância de se considerar o microambiente tumoral ao se avaliar o impacto prognóstico da expressão de marcadores relacionados a células tronco cancerosas no câncer de mama. Além disso, vasos sanguíneos e linfáticos se encontram predominantemente nas regiões periférica tumoral e peritumoral destes tipos de tumores. A presença de associação significativa da DMVS em diferentes regiões tumorais com diversos paramêtros clínico-patológicos e pior sobrevida indica que tumores triplo negativos de comportamento biológico agressivo apresentam densidade microvascular sanguínea elevada. O presente estudo mostra, finalmente, que vasos sanguíneos parecem ter papel fundamental na progressão tumoral e capacidade metástatica de cânceres de mama triplo negativos, representando vias de disseminação da doença. |
