Caracterização dos efeitos cardíacos produzidos pelo aumento crônico dos níveis cerebrais de Angiotensina-(1-7) em ratos hipertensos que superexpressam renina [TGR(mRen2)27]

Autor: Lucas Miranda Kangussu Gomes Oliveira
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2014
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFMGUniversidade Federal de Minas GeraisUFMG.
Druh dokumentu: Doctoral Thesis
Popis: The renin-angiotensin system (RAS) is a complex hormonal system composed by several enzymes, peptides and receptors. Ang-(1-7) is one of the biologically active peptides of RAS. Chronic intracerebroventricular (ICV) infusion of Ang-(1-7) attenuates arterial hypertension and improves barroreflex control of heart rate. Some initial studies investigated the participation of Ang-(1-7) in the physiopathology of hypertension in transgenic rats that over express tissue renin [TGR(mRen2)27], however, the cardiac effect mediated by Ang-(1-7)/Mas receptor in nervous central system is not well established. The aim of the present study was to characterize the cardiac effects induced by chronic effect of chronic ICV infusion of Ang-(1-7) in TGR(mRen2)27. Sprague-Dawley (SD) and TGR(mRen2)27 rats, with 10 to 12 weeks of age, were divided in four experimental groups: SD subjected to chronic ICV infusion of saline (14 days), hypertensive rats subjected to chronic ICV infusion of saline (14 days), hypertensive rats subjected to chronic ICV infusion of Ang-(1-7) (0,2 g/ h for 14 days) and hypertensive rats subjected to chronic ICV infusion of Ang-(1-7) (0,2 g/ h for 14 days) associated with A779 (1 g/ h for 14 days). It was evaluated: cardiovascular parameters by telemetry, the sensitivity of the barorreflex control of heart rate, cardiac morphology and systolic and diastolic ventricular function by echocardiography, histopathological analysis of left ventricle, determination of the levels of markers of cardiac stress and cellular proliferation by immunoenzymatic assay, evaluation of collagen, fibronectin and RAS components levels by quantitative RT-PCR, measurement of RAS enzymes, ACE and ACE2 activity, determination of RAS peptides levels by radioimmunoassay, evaluation of protein expression of AT1 and Mas receptors by Western blotting and measurement of cardiac autonomic tonus by pharmacologic blockade. We showed that chronic ICV infusion of Ang-(1-7) in TGR(mRen2)27 rats leads to reduction in blood pressure, anti-hypertrophic effects in cardiomyocytes, improvement of barorreflex sensitivity, attenuation of cardiac hyperdinamism, reduction in cardiac levels of ANP, BNP and TGF-, reduction in collagen type 1 and fibronectin levels, that reflects in cardiac remodeling attenuation and alteration in cardiac RAS components (decrease in ACE expression and activity and increased in ACE2 expression and activity, as well as, reduction in Ang II levels). Finally, we showed that these effects might be associated to alteration in the cardiac autonomic tonus, since rats that received Ang-(1-7) showed restoration of its balance. All the effects induced by Ang-(1-7) were prevented or attenuated by the concomitant infusion with the receptor Mas antagonist, A779. Altogether, the results of the present study show that activation of the Ang-(1-7)/ Mas axis in the CNS lowers blood pressure and attenuates the cardiac alterations induced by arterial hypertension, which may constitute an important additional strategy for the treatment of cardiovascular diseases.
O sistema renina-angiotensina (SRA) e um complexo sistema hormonal composto por varias enzimas, peptideos e receptores. Entre os peptideos descritos como biologicamente ativos esta a Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)]. A infusao cronica intracerebroventricular (ICV) de Ang-(1-7) atenua a hipertensao arterial e melhora o controle barorreflexo da frequencia cardiaca (FC). Apesar de alguns estudos iniciais terem sido realizados investigando a participacao da Ang-(1-7) na fisiopatologia da hipertensao em ratos hipertensos que superexpressam o gene da renina [TGR(mRen2)27], o efeito induzido pela Ang-(1-7) via receptor Mas no SNC nas alteracoes cardiacas induzidas pela hipertensao arterial ainda nao estao caracterizadas. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi caracterizar os efeitos cardiacos produzidos pelo aumento cronico dos niveis cerebrais de Ang-(1-7) em TGR(mRen2)27. Ratos Sprague-Dawley (SD) e TGR(mRen2)27, entre a 10a e a 12a semana de idade, foram divididos em quatro grupos experimentais: ratos SD com infusao cronica (14 dias) ICV de salina, ratos hipertensos com infusao cronica ICV de salina, ratos hipertensos com infusao cronica ICV de Ang-(1-7) (0,2 g/ hora/ 14 dias) e ratos hipertensos com infusao cronica ICV de Ang-(1-7) (0,2 g/ hora/ 14 dias) associada ao A779 (1 g/ hora/ 14 dias). Foram avaliados os parametros cardiovasculares por telemetria, a sensibilidade do controle barorreflexo da FC, avaliacao da morfologia cardiaca e da funcao ventricular sistolica e diastolica por ecocardiografia, analise histopatologica do ventriculo esquerdo, ensaio imunoenzimatico para determinacao dos niveis de marcadores de estresse cardiaco e proliferacao celular, avaliacao dos niveis de colageno, fibronectina e componentes do SRA por RT-PCR quantitativo, mensuracao da atividade das enzimas ECA e ECA2 do SRA, determinacao dos niveis de peptideos angiotensinergicos por radioimunoensaio, avaliacao da expressao proteica dos receptores AT1 e Mas por Western blotting e avaliacao da atividade autonomica cardiaca atraves de bloqueios farmacologicos. A infusao cronica ICV de Ang-(1-7) em TGR(mRen2)27 reduziu a pressao arterial, melhorou a sensibilidade do controle barorreflexo da FC e atenuou o hiperdinamismo cardiaco. Alem disso, os animais tratados apresentaram efeito anti-hipertrofico, reducao dos niveis de marcadores de estresse mecanico cardiaco (ANP e BNP) e de proliferacao celular (TGF-), reducao dos niveis de colageno I e fibronectina, que reflete na atenuacao do processo de remodelamento cardiaco decorrente da hipertensao arterial. Interessantemente, os animais (mRen2)27 tratados com Ang-(1-7) ICV apresentaram reducao da expressao e atividade da ECA, aumento da expressao e atividade da ECA2 e reducao dos niveis de Ang II no VE. Esses efeitos parecem estar associados a modulacao do tonus autonomico cardiaco. Todos os efeitos induzidos pela Ang-(1-7) foram revertidos ou atenuados pelo antagonismo do receptor Mas utilizando o A779. Em conjunto, os resultados obtidos nesse trabalho mostram que a ativacao do eixo Ang-(1-7)/ Mas no SNC reduz a pressao arterial e atenua as alteracoes cardiacas induzidas pela hipertensao arterial podendo se constituir em uma importante estrategia adicional para o tratamento de doencas cardiovasculares.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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