Functional characterization of Gpnmb in inflammatory and metabolic diseases

Autor: Nickl, Bernadette
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2020
Předmět:
Druh dokumentu: Doctoral Thesis
DOI: 10.18452/21430
Popis: Das globale Phänomen Übergewicht erhöht das Risiko für die Entwicklung von Diabetes, Atherosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Diese sind assoziiert mit der Expression des Transmembranproteins Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein b (Gpnmb), das von Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert wird. Wir haben die Rolle von Gpnmb in genetisch- und diät-induzierter Atherosklerose sowie in diät-induzierter Adipositas in Gpnmb-Knockout- und Wildtyp-Mäusen untersucht. Körpergewicht und Blutfette wurden in beiden Erkrankungen nicht von Gpnmb beeinflusst. Gpnmb wurde in Makrophagen von atherosklerotischen Läsionen stark exprimiert, jedoch hatte das Fehlen von Gpnmb keinen Einfluss auf die Größe der Aortenläsion. In Übergewicht konnten wir dagegen einen größeren Effekt von Gpnmb detektieren. Gpnmb hatte einen positiven Einfluss auf den Insulin- und Glukoseplasmaspiegel sowie auf die Leberfibrose bei adipösen Mäusen. Gpnmb-Knockout-Tiere besaßen mehr Makrophagen im epididymalen Fettgewebe. Da Gpnmb in den entsprechenden Makrophagen von Wildtyp-Mäusen stark exprimiert wurde, könnte Gpnmb eine abschwächende Rolle auf Entzündungen des Fettgewebes haben. Dies wird durch in-vitro-Daten bestätigt, wo Gpnmb hauptsächlich in reparativen, TGFβ-stimulierten Makrophagen exprimiert wurde. Diese Expression führte jedoch nur zu einer leichten entzündungshemmenden Wirkung. Eine weitere Aufgabe von Makrophagen, die Autophagie, wurde durch Gpnmb nicht beeinflusst. Dies ist überraschend, da die Expression, die Freisetzung und der Abbau von Gpnmb durch Bafilomycin, einem Inhibitor des letzten Schritts der Autophagie, auf einzigartige Weise erhöht wurde. Zusammenfassend ist die Gpnmb-Expression in voll ausgereiften Makrophagen stark induziert und kann durch lysosomale Hemmung weiter gesteigert werden. Bei Adipositas verhindert Gpnmb die Entwicklung einer Insulinresistenz, möglicherweise durch Dämpfung der Entzündung des Fettgewebes.
Obesity, an emerging global phenomenon, increases the risk for the development of diabetes, atherosclerosis and cardiovascular diseases. Those metabolic diseases have been associated with the expression of glycoprotein nonmetastatic melanoma protein b (Gpnmb), a transmembrane protein that is expressed by macrophages and dendritic cells. We studied the role of Gpnmb in genetically- and diet-induced atherosclerosis as well as diet-induced obesity in Gpnmb-knockout and respective wildtype control mice. The absence of Gpnmb did not affect body weight and blood lipid parameters in both diseases. Whereas Gpnmb was strongly expressed in atherosclerotic lesion-associated macrophages, the absence of Gpnmb did not influence the development of aortic lesion size. On the other hand, the absence of Gpnmb elicited stronger effects in obesity. We observed a positive influence of Gpnmb on insulin and glucose plasma levels as well as liver fibrosis in obese mice. Moreover, Gpnmb-knockout animals contained more macrophages in epididymal adipose tissue. Gpnmb was strongly expressed in adipose tissue macrophages in wildtype mice, suggesting an alleviating role of Gpnmb on adipose tissue inflammation. This was corroborated by in vitro data where Gpnmb was mostly expressed in reparative macrophages stimulated with transforming growth factor β (TGFβ). However, this expression resulted only in a mild anti-inflammatory effect. Another important macrophage feature, autophagy, was not influenced by Gpnmb. This is surprising as Gpnmb expression, shedding and degradation was uniquely increased by bafilomycin, an inhibitor of the last step of autophagy. Taken together, Gpnmb expression is strongly induced in fully mature macrophages and can be further increased due to lysosomal inhibition. In obesity, Gpnmb prevents the development of insulin resistance possibly by dampening adipose tissue inflammation.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
Externí odkaz: