In vivo- und in vitro-Komplementaktivierung durch den monoklonalen CD20-Antikörper Rituximab bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen

Autor: Gerecke, Christian
Jazyk: němčina
Rok vydání: 2006
Předmět:
Druh dokumentu: Doctoral Thesis
DOI: 10.18452/15493
Popis: Rituximab (IDEC C2B8) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten gerichtet ist. In klinischen Studien konnten Ansprechraten von 50 Prozent bei Patienten mit niedrigmalignen NHL erzielt werden [61, 62]. Bei den hochmalignen NHL waren die Ansprechraten geringer, doch auch hier konnte eine therapeutische Wirksamkeit von Rituximab nachgewiesen werden [108]. Der genaue Wirkungsmechanismus, durch welchen Rituximab seinen therapeutischen Effekt erzielt, ist weiterhin nicht vollständig geklärt. Hauptsächlich werden dabei Apoptose, Komplement-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (CDC) und die Antikörper-vermittelte Zytotoxizität (ADCC) diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro die Proliferationsinhibition und die Komplement-vermittelte zelluläre Zytotoxizität durch Rituximab an verschiedenen humanen B-Zellinien geprüft. Anschließend wurde die in vivo-Komplementaktivierung während einer Rituximab-Infusion untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab in vitro eine unterschiedliche Wirksamkeit bei verschiedenen Lymphomzellinien aufweist. Durch Zugabe von humanem Komplement konnte bei zwei Zellinien eine Rituximab-induzierte CDC beobachtet werden. Bei sechs von zehn Patienten mit unterschiedlichen NHL wurde in vivo ein Anstieg der C3a-desArg-Konzentration im Plasma beobachtet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Komplementsystem ein wichtiger Mechanismus für die Wirkung von Rituximab zu sein scheint. Die klinischen Erfolge sind viel versprechend, zeigen jedoch auch, dass der therapeutische Nutzen von Rituximab als Monotherapie begrenzt ist. Derzeit laufende prospektive Studien untersuchen die Wirksamkeit von Rituximab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapeutika [106, 107]. Erste Ergebnisse sind viel versprechend, doch es bleibt abzuwarten, ob sich diese Ergebnisse auch langfristig in einer Verbesserung der Überlebensrate widerspiegeln.
The chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab is a new therapeutic tool for treatment of relapsed B-cell lymphomas. Because rituximab mediates complement-dependent cellular cytotoxicity (CDCC) and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in the lymphoblastoid cell line SB, it is suggested, that these two mechanisms are responsible for the in vivo antilymphoma effect. We tested the antiproliferative effect of rituximab in 6 CD20 positive human B cell lymphoma cell lines. In the follicular lymphoma cell line, DOHH-2, 1 µg/ml rituximab induces an inhibition of proliferation of 75.5 % (n=5), and in the diffuse large cell lymphoma cell line, Daudi, an inhibition of proliferation of 27.3 % (n=5). No effect was seen in the prelymphocytic leukemia cell line, JVM-2, the hairy cell leukemia cell line, Bonna-12, or the two high-grade lymphoma cell lines, Granta-519 and Raji. To test, whether complement increases the effect of rituximab, we studied the combination of rituximab plus complement. Guinea pig complement (dilution 1:10) increases the inhibitory effect of rituximab on the proliferation of Daudi cells. The degradation product C3a(desArg) is produced during complement cascade activation and could be used as a sensitive and specific marker of complement activation in vivo. So, we measured plasma C3a(desArg) concentration in two CLL patients receiving rituximab monotherapy. In one patient, no increase of plasma C3a(desArg) concentration could be measured during infusion of rituximab. In the other patient, in two treatment cycles C3a(desArg) increases drastically after 2 h of rituximab infusion. We conclude differential in vitro and in vivo effects of rituximab on CD20 positive lymphoma cells. Rituximab inhibits in vitro the proliferation of follicular and diffuse large cell lymphoma cells, which could be amplified by complement in Daudi cells. Furthermore, rituximab mediates in vivo complement cascade activation, highly suggestive of in vivo CDCC.
Databáze: Networked Digital Library of Theses & Dissertations
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