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Die TIND (Treatment induced neuropathy of diabetes) ist eine iatrogene verursachte subakute smal fibre Neuropathie, die bei einer HbA1C-Senkung von mehr als 2 Prozentpunkten innerhalb 3 Monaten nach Therapiebeginn mit Insulin oder oralen Antidiabetika eintreten kann. Der Verlauf ist selbstlimitierend. In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, ob sich bei Diabetikern mit hohem HbA1C unter rascher und starker HbA1C–Senkung durch antidiabetische Therapien eine TIND durch verschiedene klinische oder elektrophysiologische Parameter nachweisen lässt. Dabei wurde eine Verschlechterung der Parameter nach 3 Monaten unter rascher Blutzuckersenkung erwartet. Es erfolgte im Rahmen der Studie eine Ermittlung des klinischen Untersuchungsbefundes durch NES (Neurological examination score) und der Symptome durch NSS (Neurological symptomatic score), die sich als nicht ausreichend sensitiv darstellten. Auch Patienten mit einem drastischen HbA1C-Abfall gaben subjektiv nach 3 Monaten eine Besserung der sowohl autonomen als auch neuropathischen Beschwerden an. Dies lässt vermuten, dass die TIND subjektiv nicht wahrgenommen wird, und verdeutlicht den hohen Stellenwert elektrophysiologischer Parameter zur Erfassung und Objektivierung einer TIND. Die TIND kann sich sowohl durch eine periphere als auch autonome small fibre Neuropathie präsentieren. Für die Objektivierung wurden verschiedene elektrophysiologische Tests durchgeführt. Eine autonome Neuropathie kann sich durch eine verminderte Herzfrequenzvariabilität, Pathologien in der Pupillographie, verminderte Schweißsekretion oder verlängerte Latenz-gemessen durch den quantitativen sudomotorischen Axonreflex- QSART, sowie einer verlängerten Latenz, oder Ausfall des sympathischen Hautreflexes (SSR) zeigen. Zur genauen Untersuchung der Herzfrequenzvariabilität wurde die Herzleistung durch eine Spektralanalyse und damit im VLF (Very low frequency) und LF (low frequency), sowie HF (high frequency) ermittelt. Eine von der maximal erreichbaren Herzfrequenzhöhe unabhängige Bewertung erfolgte durch den RMSSD-Parameter (Root Mean Square of successive differences). Weiterhin wurden kardiovaskulärer autonome Reflextests (CARTs) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass bei der Messung der Herzfrequenzvariabilität, insbesondere der Herzleistung im VLF, LF sowie den CARTs (30:15-ratio, Valsalva-Ratio, Expiration/Inspiration-Ratio (E/I)) einer TIND erwartete Verläufe dargestellt werden konnten. Bei der Herzleistung im VLF und der E/I-Ratio fanden sich auch signifikante Ergebnisse. Bei RMSSD und der Herzleistung in HF sind hingegen keine zu erwartenden Veränderungen gefunden worden. Bei der Pupillographie war bei der Messung des Pupillendurchmessers in der Dunkelheit und der Pupillenlichtreaktion (Parameter Konstriktionslatenz) ebenfalls eine signifikante Verschlechterung als Hinweis auf die Entwicklung einer TIND nachweisbar. Weitere Parameter der Pupillenlichtreaktion wie die Konstriktionsgeschwindigkeit zeigte nur eine Tendenz zur Verschlechterung. Die Reflexamplitude zeigte hingegen keine zu erwartende Änderung. Des Weiteren konnte bei der Messung der Vibrations-, Temperaturschmerz- und Wärmempfindungsschwelle der Verlauf einer TIND nicht gezeigt werden. Tendenzielle Ergebnisse waren bei der Kälteempfindungsschwelle messbar. Die Latenz des SSRs konnte ebenfalls keine TIND nachweisen. Bei der Erhebung der Schweißrate und der Latenz der Schweißproduktion im Rahmen des QSARTs konnte bei der Wertung von ausgefallenen Antworten bei einzelnen Probanden eine TIND ausgemacht werden. Insgesamt waren erwartete Verschlechterungen bei den VLF, LF, CARTS, Pupillendurchmesser, Konstriktionslatenz, -geschwindigkeit, sowie der Kälteempfindungsschwelle in den ersten 3 Monaten nach Behandlung nachzuweisen. Bei allen Parametern kam es zudem nach 6 Monaten zu einer Verbesserung. Damit konnte der selbstlimitierte Verlauf der TIND, der in der Literatur beschrieben wurde, ebenfalls nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie müssen aufgrund der kleinen Stichprobe vorsichtig bewertet werden. Aufgrund einer überraschend niedrigen Adhärenz wurde die Stichprobe zusätzlich limitiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen für Folgestudien, dass ein Untersuchungszeitraum von 1 Jahr mit insgesamt 4 Untersuchungszeitpunkten für die Bewertung von TIND typischen Verläufen erforderlich ist. Dabei können die folgenden Parameter für eine Folgeuntersuchung vorgeschlagen werden: Die Herzleistung in VLF und LF, sowie die CARTs, der Pupillendurchmesser, die Konstriktionslatenz-, Konstriktionsgeschwindigkeit, die Kälteempfindungsschwelle, sowie der QSART. Eine statistische Hochrechnung ergab beispielsweise bei der 30:15-Ratio einen geforderten Einschluss von 500 Probanden, um einen minimalen klinisch wichtigen Unterschied (MCID) darstellen zu können. Um diese Anzahl zu erreichen, wäre eine multizentrische Studie erforderlich.:Abkürzungsverzeichnis VII 1 Einleitung 1 1.1 Einordnung der Neuropathien 1 1.2 Die behandlungsinduzierte diabetische Neuropathie (TIND) 3 1.2.1 Symptomatik der TIND 4 1.2.2 Diagnostik der TIND 6 1.2.2.1 HbA1C-Wert 7 1.2.2.2 Messung autonomer Funktionsstörungen 7 1.2.2.3 Messung peripherer Nervenfunktionen 12 1.2.2.4 Untersuchungsscores 13 2 Fragestellung der Arbeit 15 3 Patienten und Methoden 16 3.1 Studienpopulation 16 3.1.1 Rekrutierung der Probanden 16 3.1.2 Flussdiagramm der Probanden 16 3.1.3 Studiendesign 18 3.2 Die Untersuchungen 19 3.2.1 Herzfrequenzvariabilität 19 3.2.2 Pupillographie 19 3.2.3 Sympathischer Hautreflex 19 3.2.4 Quantitative sudomotorische Axonreflextest 20 3.2.1 Vibratometrie und Thermographie 20 3.2.2 NSS und NES 20 3.2.3 Laborwerte 21 3.2.4 Verwendete Geräte 22 3.3 Statistische Auswertung der Studie 24 4 Auswertung der Ergebnisse 25 4.1 HbA1C-Wert 26 4.2 Autonome Funktionsmessungen 28 4.2.1 Herzfrequenzvariabilität 28 4.2.1.1 Root Mean Square of successive differences (RMSSD) 28 4.2.1.2 Spektralanalyseparameter 29 4.2.1.3 30:15-Ratio 32 4.2.1.4 E/I-Ratio 33 4.2.1.5 Valsalva-Ratio 34 4.2.2 Pupillographie 35 4.2.2.1 Mittlerer Pupillendurchmesser 35 4.2.2.2 Parameter des Pupillenlichtreflexes 37 4.2.3 SSR 39 4.2.3.1 SSR der oberen Extremität 40 4.2.3.2 SSR der unteren Extremität 42 4.2.4 Quantitative sudomotorischer Axonreflex 43 4.2.4.1 Latenz (/min) 44 4.2.4.2 Die Schweißrate (nl/min) 45 4.3 Periphere Funktionsmessungen 46 4.3.1 Vibrationsempfinden 46 4.3.1.1 Vibrationsschwelle (μm) dorsal metatarsal 2-3 46 4.3.1.2 Vibrationsschwelle (μm) palmar 2-3 metatarsal 47 4.3.2 Temperaturempfinden 48 4.3.2.1 Kälteempfinden 48 4.3.2.2 Wärmeempfinden 50 4.4 Ergebnisse des Fragebogens und der klinischen Untersuchung 53 4.4.1 NSS 53 4.4.2 NES 54 4.5 Korrelationsanalyse der Parameter 55 5 Diskussion 56 5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 56 5.2 Interpretation der Ergebnisse 60 5.2.1 HbA1C-Wert 60 5.2.2 Überprüfung autonomer Funktionen 61 5.2.2.1 Herzfrequenzvariabilität (HRV) 61 5.2.2.2 Kardiovaskuläre Reflextests (CARTs) 66 5.2.2.3 Pupillographie 69 5.2.2.4 SSR 74 5.2.2.5 Quantitativer sudomotorische Axonreflextest 77 5.2.3 Überprüfung peripherer Funktionen 79 5.2.3.1 Vibratometrie 79 5.2.3.2 Thermographie 80 5.2.4 Überprüfung der Fragebögen 83 5.2.4.1 NSS 83 5.2.4.2 NES. 85 5.3 Ausblick 87 5.3.1 Hindernisse bei der Patientenrekrutierung 87 5.3.1.1 Vorschläge zur Optimierung der Rekrutierung 88 5.3.2 Parameter für die Folgestudie 88 5.3.2.1 Anpassung an größere Stichproben 89 6 Zusammenfassung. 92 7 Literaturverzeichnis IX 8 Tabellenverzeichnis XIX 9 Abbildungsverzeichnis XX 10 Diagrammverzeichnis XXI 11 Anhang XXII 11.1 NSS-Score XXII 11.2 NES-Score XXIII 11.3 Plakat für den Diabetikertag 2019 XXIV 11.4 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit XXV 11.5 Danksagung XXVI |
