| Popis: |
Les œstrogènes (E2), via le récepteur aux œstrogènes (ER), contrôlent l'expression de nombreux gènes impliqués dans la croissance, la différenciation cellulaire et les fonctions reproductrices. La régulation de ces gènes résulte de la fixation du ER sur une séquence d'ADN : Elément de Réponse aux Œstrogènes (ERE). ER joue un rôle majeur dans le cancer du sein, il est donc important de comprendre les mécanismes moléculaires qui modulent in vivo son activité. Nous observons que, comparé à l'EREconsensus, les ER présentent une affinité vis-à-vis d'un EREimparfait (rtvtgERE), une activité cellulaire et une sensibilité à E2 plus faible. Une étude in vitro du comportement conformationnel, thermodynamique et dynamique des ER a démontré un rôle du réseau électrostatique au sein des ER dans leurs différences de fonctionnalité. Nous avons recherché et comparé l'impact de la liaison au ligand sur l'activité cellulaire de deux ER : hERalpha et rtERS. La reconstitution de leur mécanisme d'action chez la levure a montré que hERalpha est un facteur d'activation de la transcription plus puissant que rtERS et qu'il est plus sensible à E2. Nous observons aussi que la présence de ligand induit une relocalisation des ER au sein de foci. Une étude cinétique de l'activation transcriptionnelle et de la relocalisation subcellulaire des ER en présence de ligand nous pousse à distinguer ces deux aspects. Nous suggérons qu'un fort niveau de phosphorylation de ER par les kinases activées en présence de ligand, augmente son caractère anionique conduisant à empêcher sa fixation à l'ADN ou à l'en dissocier. Ainsi, ER pourrait être recruté par des complexes dans le noyau ou dans le cytoplasme et formé ces foci. |
