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Le cervelet est une structure cérébrale nécessaire au maintien de la posture, à la coordination motrice ainsi qu'aux apprentissages moteurs. Son implication dans des fonctions cognitives ou émotionnelles, ainsi que dans des pathologies, comme l'autisme ou la schizophrénie, est également de plus en plus avancée. C'est enfin un modèle de choix pour comprendre le fonctionnement des neurones.La cellule de Purkinje est un élément clef de la fonction cérébelleuse. Elle reçoit 2 grands types d'afférences glutamatergiques: les fibres parallèles (FP), et une fibre grimpante (FG), unique à partir du 21e jour postnatal chez la souris. La nature et le rôle des différents récepteurs du glutamate exprimés à ces synapses ont été largement étudiés et sont désormais assez bien connus. De manière surprenante, le récepteur N-methyl-D-aspartate (R-NMDA), qui joue un rôle clef dans la plupart des neurones intégrateurs du cerveau, en agissant comme détecteur de coïncidence et en permettant une signalisation calcique cruciale dans de nombreux processus cellulaires, a gardé quant à lui une fonction méconnue dans les cellules de Purkinje néonatales, et sa présence est demeurée quasiment inconnue chez les cellules adultes. Le but de cette thèse était donc, d'une part, d'étudier le rôle de la dépolarisation, via notamment les R-NMDA, dans les cellules de Purkinje néonatales, et d'autre part de clarifier la présence, puis le rôle des R-NMDA chez l'adulte. Par le biais d'une étude menée en collaboration, nous pouvons proposer un rôle des R-NMDA dans l'effet neuroprotecteur de la dépolarisation, lors de la mort cellulaire développementale intervenant aux alentours du 3e jour post-natal. Dans des co-cultures olive-cervelet, la survie des cellules de Purkinje de cet âge est significativement favorisée par le voisinage de FGs. La synaptogénèse avec ces fibres aurait donc un effet neuroprotecteur sur les cellules de Purkinje et ce, via leurs R-NMDA juvéniles. Ces récepteurs, en détectant le glutamate libéré par les FGs voisines, pourraient ainsi favoriser la survie des seules cellules contactées par ces afférences à cette étape critique du développement.Parce que les R-NMDA ne sont pas détectés dans les cellules de Purkinje entre la 2e et la 3e semaine postnatales, ces cellules étaient considérées comme un rare exemple de neurone intégrateur n'exprimant pas de R-NMDA chez l'adulte. Cependant, nous avons montré qu'après cette période transitoire d'absence, un nouveau type de R-NMDA apparaît aux synapses avec les FGs et reste exprimé à l'âge adulte. Nous avons mis en évidence la participation des R-NMDA dans la transmission excitatrice de FG, ce qui suggère leur rôle dans de nombreux mécanismes cellulaires au sein de la cellule de Purkinje, notamment dans la plasticité synaptique. En effet, nos résultats préliminaires présentés dans cette thèse sont en faveur d'un rôle des R-NMDA dans l'aiguillage de la plasticité à long terme des synapses FPs - cellules de Purkinje.Nous avons également étudié la possibilité d'une compétition entre ces R-NMDA et un autre type de récepteur du glutamate spécifiquement exprimé dans les cellules de Purkinje, le récepteur GluRdelta2. Ce dernier joue un rôle essentiel dans la régression des FGs surnuméraires et la limitation de leur territoire dendritique d'innervation. Bien que nos résultats ne mettent pas en évidence une interaction entre ces récepteurs, ils montrent que chez la souris adulte n'exprimant pas GluRdelta2, lorsque l'innervation des cellules de Purkinje par de multiples FGs persiste, les R-NMDA ne participent qu'à la transmission synaptique de la plus forte FG. Ceci suggère également un rôle des R-NMDA dans le choix et la stabilisation d'une seule FG lors de la maturation finale de ces afférences. |
