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La nature regorge de composés chimiques, biologiquement actifs, possédant des propriétés thérapeutiques intéressantes. Parmi ces produits naturels, ceux constitués d'un noyau cyclique azoté sont particulièrement abondants. Les nouvelles méthodologies, permettant un accès rapide et efficace à des composes azotés hautement fonctionnalisés, sont donc de première importance en synthèse organique. Dans ce contexte, nous avons étudié une nouvelle approche reposant sur une séquence de polycyclisation anionique utilisant une fonction cétone comme agent d'activation et un groupement isocyanate en tant qu'agent de terminaison. Afin d'être efficace, cette méthodologie nécessite la résolution de deux importants challenges. Tout d'abord, il est essentiel de trouver les conditions idéales permettant de générer un énolate en présence d'un isocyanate, sans activer la polymérisation et sans addition nucléophile de la base sur l'isocyanate. Ceci nous a conduit à étudier en détail la génération d'énolates dérivés de cétones et leur condensation avec des isocyanates non activés, conduisant à des ¦Â-cétoamides. Deux stratégies, utilisant des éthers d'énols silylés et des cétones avec différents types de bases, ont été évaluées. Alors que les éthers d'énols silylés se sont révélés être des partenaires efficaces, les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant les cétones correspondantes en présence de trityl lithium.Le second challenge implique la synthèse des précurseurs pour la cyclisation anionique. En effet, les composés contenant à la fois les fonctionnalités cétone et isocyanate sont rares. Malgré cela, en utilisant la procédure de Lantzsch (afin d'éviter la O-alkylation), nous avons pu obtenir différents céto-isocyanates qui ont ensuite pu être engagés dans l'étape de cyclisation. Lorsque la 4-isocyanato-4-méthyl-pentan-2-one est traitée par du trityl lithium, la pipéridine fonctionnalisée correspondante est obtenue avec un rendement quantitatif, démontrant ainsi la viabilité de cette approche. Ces résultats nous ont ensuite permis de nous orienter vers la synthèse de substrats plus complexes pour l'étude de la polycyclisation. |
