Design, synthesis, molecular docking and anticonvulsant evaluation of 6-methyl-2-arylaminopyrimidin-4(3H)-one
| Autor: | Severina, Hanna, Voloshchuk, Natalya, Saidov, Narzullo, Georgiyants, Victoriya |
|---|---|
| Jazyk: | angličtina |
| Rok vydání: | 2020 |
| Předmět: | |
| Zdroj: | ScienceRise: Pharmaceutical Science; № 2 (24) (2020); 9-17 |
| ISSN: | 2519-4844 2519-4852 |
| Popis: | The aim. Synthesis of 2-aminoaryl derivatives of 6-methyl-pyrimidin-4(3H)-one, target-based virtual screening followed by the study of anticonvulsant activity and the establishment of structure-activity patterns.Materials and methods. The standard methods of organic synthesis were used, synthesized compounds structure was proved with elemental analysis, 1H NMR spectroscopy, chromatography-mass spectrometry. Molecular docking was performed using AutoDockTools-1.5.6 and AutoDock Vina. Anticonvulsant activity was studied in а model of pentylenetetrazole seizures in rats.Results. Methylation of 6-methyl-2-thiopyrimidin-4 (3H)-one with dimethyl sulfate or methyl iodide gave a 2-thiomethyl derivative. By heating the latter with aromatic amines at 140 ºC, the target 2-aminoaryl derivatives of 6-methyl-pyrimidin-4 (3H)-one were obtained. The prospect of screening the synthesized compounds on the pentylenetetrazole model by seizure and the selection of the objects was performed by the results of binding energy and conformation evaluation at the active sites of GABA receptor and GABA-AT. The test substances did not show anticonvulsant activity: only 2 compounds tended to exhibit activity according to the criterion of integral protective index - a decrease in mortality compared to control, preventing mortality in 100 and 80 % of animals, respectively. Comparison with previous activity results of 2-thioacetanilide derivatives allowed to prove the positive role of thioacetamide and phenyl fragments, as well as 4-Br, 4-MeO radicals in the manifestation of anticonvulsant activity and increase of lethality in the presence of Cl atoms.Conclusions. The synthesis was performed and construction of the 2-aminoaryl derivatives of 6-methyl-pyrimidin-4(3H)-one was proved. PTZ seizures model in rats did not show anticonvulsant activity. However, the obtained results allowed us to identify a number of structural fragments that influence anticonvulsant activity. A positive correlation between in vivo studies on PTZ seizures model and docking results in active sites of GABAA and GABAAT enzyme was determined Цель. Синтез 2-аминоарильних производных 6-метил-пиримидин-4(3H)-она, виртуальный мишень-ориентированный скрининг с последующим изучением противосудорожной активности и определение закономерностей «структура-активность».Материалы и методы. В работе использовали стандартные методы органического синтеза, строение синтезированных соединений доказано элементным анализом, 1H ЯМР-спектроскопией, хромато-масс-спектрометрией. Молекулярный докинг осуществлен с помощью AutoDockTools-1.5.6 и AutoDock Vina. Противосудорожная активность изучена на пентилентетразоловой модели судорог у крыс.Результаты. Mетилированием 6-метил-пиримидин-4(3H)-она диметилсульфатом или метилйодидом получен 2-тиометильное производное. Нагреванием последнего с ароматическими аминами при 140 ºC получены целевые 2-аминоарил-6-метил-пиримидин-4(3H)-они. Перспективность скрининга синтезированных соединений на пентилентетразоловой модели судорог и выбор объектов осуществлен по результатам энергии связывания и оценки конформации в активных сайтах ГАМКА рецептора и ГАМК-АТ. Исследуемые вещества не проявили противосудорожной активности: только 2 соединения продемонстрировали тенденцию к проявлению активности по критерию интегрального защитного показателя - уменьшение летальности по сравнению с контролем, предупреждая летальность у 100 и 80 % животных, соответственно. Сопоставление с предыдущими результатами активности 2-тиоацетанилидних производных позволило доказать положительную роль тиоацетатамидного и фенильного фрагментов, а также 4-Br, 4-MeO радикалов в проявлении противосудорожной активности и увеличению летальности при наличии атомов Сl.Выводы. Осуществлен синтез и доказано строение 2-аминоарильних производных 6-метил-пиримидин-4(3H)-он. На пентилентетразоловой модели судорог у крыс исследуемые соединения не продемонстрировали противосудорожной активности. Однако полученные результаты позволили определить ряд структурных фрагментов, влияющие на противосудорожную активностью. Установлена положительная корреляция между результатами in vivo исследований на модели пентилентетразоловых судорог и результатами докинга в активные сайты ГАМК и фермента ГАМКАТ Мета. Синтез 2-аміноарильних похідних 6-метил-піримідин-4(3H)-ону, віртуальний мішень-орієнтований скринінг з наступним вивченням протисудомної активності та встановлення закономірностей «структура-активність».Матеріали та методи. У роботі використовували стандартні методи органічного синтезу, будову синтезованих сполук доведено елементним аналізом, 1H ЯМР-спектроскопію, хромато-мас-спектрометрію. Молекулярний докінг проведено за допомогою AutoDockTools-1.5.6 та AutoDock Vina. Протисудомну активність вивчено на пентилентетразоловій моделі судом у щурів.Результати. Mетилюванням 6-метил-піримідин-4(3H)-ону диметилсульфатом або метилйодидом одержано 2-тіометильне похідне. Нагріванням останнього з ароматичними амінами при 140 ºC одержані цільові 2-аміноарильних 6-метил-піримідин-4(3H)-они. Перспективність скринінгу синтезованих сполук на пентилентетразоловій моделі судом та вибір об’єктів здійснено за результатами енергії зв’язування та оцінки конформації в активних сайтах ГАМКА рецептору та ГАМК-АТ. Досліджувані речовини не продемонстрували протисудомної активності: лише 2 сполуки виявили тенденція до прояву активності за критерієм інтегрального захисного показника – зменшення летальності порівняно з контролем, попереджуючи летальність у 100 та 80 % тварин, відповідно. Співставлення з попередніми результатами активності 2-тіоацетанілідних похідних дозволило довести позитивну роль тіоацетатамідного та фенільного фрагментів, а також 4-Br, 4-MeO радикалів в прояві протисудомної активності та збільшення летальності при наявності атомів Сl.Висновки. Здійснено синтез та доведено будову 2-аміноарильних похідних 6-метил-піримідин-4(3H)-он. На пентилентетразоловій моделі судом у щурів досліджувані сполуки не продемонстрували протисудомої активності. Однак одержані результати дозволили встановити ряд структурних фрагментів, що впливають на протисудомну активність. Визначено позитивну кореляцію між результатами in vivo досліджень на моделі пентилентетразолових судом та результатами докінгу в активні сайти ГАМКА та ензиму ГАМКАТ |
| Databáze: | OpenAIRE |
| Externí odkaz: |
|