The synthesis of cis- and trans-3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acids and the study of their derivatives as GPR-40 receptor ligands
Autor: | Feskov, I. O., Kondratov, I. S., Kuchkovska, Yu. O., Naumchyk, V. S., Onopchenko, O. V., Grygorenko, O. O. |
---|---|
Přispěvatelé: | The theme of the Ministry of Education and Science of Ukraine «Promising molecular instruments on the basis of natural and synthetic (carbo) heterocycles for solving problems of chemistry, medicine, industry» (№19BF037-03, 2019-2021 years), Тема МОН України «Перспективні молекулярні інструменти на основі природних та синтетичних (карбо) гетероциклів для вирішення проблем хімії, медицини, промисловості» (№19БФ037-03, 2019 – 2021 рр.) |
Jazyk: | ukrajinština |
Rok vydání: | 2020 |
Předmět: | |
Zdroj: | Журнал органічної та фармацевтичної хімії; Том 18, № 4(72) (2020); 14-22 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry; Том 18, № 4(72) (2020); 14-22 Журнал органической и фармацевтической химии; Том 18, № 4(72) (2020); 14-22 |
ISSN: | 2308-8303 2518-1548 |
Popis: | Aim. To synthesize cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid and evaluate the biological activity of their derivatives against GPR-40.Results and discussion. Cis- and trans-isomers of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid were synthesized. The derivatives of this compound were tested as GPR-40 agonists and exhibited the micromolar activity.Experimental part. The methyl ester of 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid was obtained as a mixture of cis/trans-isomers in 3 steps starting from a commercially available 3-oxocyclobutanecarboxylic acid. Further transformation of this compound into isomerically pure 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acids was achieved in five steps based on the chromatographic separation of diastereomeric amide derivatives. New GPR-40 ligands were obtained by O-alkylation of a phenolic oxygen atom of the corresponding carboxylic acid methyl ester. The biological activity of the agonists synthesized was studied using a fluorometric bioassay and the engineered Chinese hamster ovary (CHO) stable cell line expressing the human GPR-40.Conclusions. An effective synthetic approach to 3-(4-hydroxyphenyl)cyclobutanecarboxylic acid allowing to isolate two single cis/trans-stereoisomers of this compound has been developed. In order to demonstrate the possibility for the bioisosteric replacement of the ethylene moiety in the structures of free fatty acid receptor (FFAR) agonists by the cyclobutane ring, four new GPR-40 ligands possessing the micromolar activity have been synthesized.Received: 22.08.2020 Revised: 11.10.2020 Accepted: 17.10.2020 Мета. Синтезувати цис- та транс-ізомери 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти та виявити біологічну активність їх похідних щодо рецептора GPR-40.Результати та їх обговорення. Було синтезовано цис- та транс-ізомери 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти, а також їх похідні, що виявили мікромолярну активність як агоністи рецептора GPR-40.Експериментальна частина. Метиловий естер 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти було одержано у вигляді суміші цис- та транс-ізомерів у три стадії, виходячи з комерційно доступної 3-оксоциклобутанкарбонової кислоти. Подальше перетворення цієї речовини на ізомерно чисті 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонові кислоти було досягнуто у п’ять стадій, що ґрунтувалося на хроматографічному розділенні діастереомерних амідних похідних. Нові ліганди рецептора GPR-40 одержано шляхом О-алкілування за фенольним атомом оксигену відповідного метилового естеру кислоти. Біологічну активність синтезованих агоністів досліджено на стабільній лінії клітин яєчників китайського хом’яка (CHO), яка експресує людський рецептор GPR-40, за допомогою флуориметричного біотесту.Висновки. Розроблено ефективний підхід до синтезу 3-(4-гідроксифеніл)циклобутанкарбонової кислоти, що дозволяє одержати її у вигляді двох індивідуальних цис/транс-стереоізомерів. Для демонстрації можливості біоізостерної заміни етиленової ланки в структурі агоністів рецепторів вільних жирних кислот (FFAR) на циклобутанове кільце було також синтезовано чотири нові ліганди GPR-40, що мали мікромолярну активність.Received: 22.08.2020 Revised: 11.10.2020 Accepted: 17.10.2020 |
Databáze: | OpenAIRE |
Externí odkaz: |