Propoxazepam conformation and its orientation in the GABAA-receptor binding site

Autor: Larionov, V. B., Golovenko, M. Ya., Reder, A. S.
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Український біофармацевтичний журнал; № 1(54) (2018); 10-17
Ukraïns’kij bìofarmacevtičnij žurnal; № 1(54) (2018); 10-17
Украинский биофармацевтический журнал; № 1(54) (2018); 10-17
ISSN: 2311-715X
2519-8750
Popis: Introduction. One of 1.4-benzodiazepine 3-alcoxy derivatives – propoxazepam, possessing high analgetic action, also effectively suppressed different experimental seizures types. Unexpected combination of pharmacological spectrum components suggests its different binding sites of GABAA receptor.The aim of the work was to determine the geometry of the ligand-receptor complexes of GABA-RC using experimental data of the propoxazepam conformation and calculated data for the three-dimensional structure of the ligandbinding site and subsequent docking to characterize its binding to this receptor.Materials and methods. X-ray diffraction studies of the compound were performed using Xcalibur 3 single crystal X-ray diffractometer. Calculation of the molecular docking parameters was performed using the iGEMDOCK v2.1 program for the GABA receptor (GABA (A) R-beta3 homopentamer, 4COF), the molecular structures of propoxazepam conformers were prepared using ChemAxon (MarvinSketch 17.11.0).Results and discussion. Based on the X-ray diffraction analysis, the coordinates of the atoms, bond lengths and valence angles in the propoxazepam molecule were calculated, it is found that it form crystallographic twins as racemate. The molecular docking method showed that propoxazepam several binding sites with the energy of complex formation from -78.64 to -85.29 kcal/mol exist on the isolated site of the GABA-receptor.Conclusions. The highest contribution to the formation of the bond of the complex is carried out by residues of polar amino acids (serine, asparagine, methionine and arginine in polar binding sub-center). However, also for individual conformers, aromatic amino acids, predominantly phenylalanine (Phe-31, Ala-135 – hydrophobic binding sub-center) make a significant contribution.
Актуальність. Одне з 3-алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну – пропоксазепам, який продемонстрував високу аналгетичну активність, а також ефективно блокував різні типи експериментальних судом. Нестандартна комбінація компонентів фармакологічного спектра передбачає різні місця його зв’язування на ГАМКА-рецепторі.Мета дослідження полягала у визначенні геометрії ліганд-рецепторних комплексів ГАМК-РК на підставі використання експериментальних даних про конформацію пропоксазепаму та розрахункових даних тривимірної будови лігандзв’язуючого центра та подальше проведення докінгу для характеристики його зв’язування з даним рецептором.Матеріали та методи. Рентгеноструктурне дослідження сполуки було виконано на монокристальному рентгенівському дифрактометрі Xcalibur 3, розрахунок параметрів молекулярного докінгу буз здійснений у програмі GEMDOCK v2.1, для ГАМК-рецептора (GABA(A) R-beta3 пентамер); молекулярні структури конформерів пропоксазепаму були підготовлені у програмі ChemAxon (MarvinSketch 17.11.0).Результати та їх обговорення. На підставі даних рентгеноструктурного аналізу розраховані координати атомів, довжини зв’язків та валентні кути у молекулі пропоксазепаму, встановлено, що він існує у вигляді кристалографічного двійника як рацемат.Висновки. Методом молекулярного докінгу показано, що на виділеній частині ГАМКА-рецептора існує декілька місць зв’язування пропоксазепаму з енергією утворення комплексів від -78,64 до -85,29 ккал/моль. Найбільший внесок у формування зв’язку комплексу здійснюють залишки полярних амінокислот (серин, аспарагін, метіонін та аргінін – полярний підцентр зв’язування). Однак також для окремих конформерів значний внесок мають ароматичні амінокислоти, переважно фенілаланін (Phe-31, Ala-135 – гідрофобний підцентр зв’язування).
Актуальность. Одно из 3-алкоксипроизводных 1,4-бенздиазепина – пропоксазепам – продемонстрировал высокую анальгетическую активность, а также эффективно блокировал разные типы экспериментальных судорог. Нестандартная комбинация компонентов фармакологического спектра предусматривает разные места его связывания на ГАМКА-рецепторе.Цель исследования состояла в определении геометрии лигандрецепторных комплексов ГАМК-РК на основе использования экспериментальных данных о конформации пропоксазепама и расчетных данных о трехмерном строении лигандсвязывающего центра и последующее проведение докинга для характеристики его связывания с данным рецептором.Материалы и методы. Рентгеноструктурное исследование соединения выполнено на монокристальном рентгеновском дифрактометре Xcalibur 3, Расчет параметров молекулярного докинга был осуществлен с использованием программы iGEMDOCK v2.1, для ГАМК-рецептора (GABA(A) R-beta3 гомопентамер, 4COF), молекулярные структуры конформеров пропоксазепама были подготовлены в программе ChemAxon (MarvinSketch 17.11.0). Результаты и их обсуждение. На основании данных рентгеноструктурного анализа рассчитаны координаты атомов, длины связей и валентные углы в молекуле пропоксазепама, установлено, что он существует в виде кристаллографического двойника в виде рацемата. Выводы. Методом молекулярного докинга показано, что на выделенном участке ГАМКА-рецептора существует несколько мест связывания пропоксазепама с энергией образования комплекса от -78,64 до -85,29 ккал/моль. Наибольший вклад в формирование связи комплекса осуществляют остатки полярных аминокислот (серин, аспарагин, метионин и аргинин – полярный подцентр связывания). Однако также для отдельных конформеров значительный вклад имеют ароматические аминокислоты, преимущественно фенилаланин (Phe-31, Ala-135 – гидрофобный подцентр связывания).
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: