Synthesis and acute toxicity of new S-derivatives (1,2,4-triazole-3(2H)-yl)methyl) thiopyrimidines

Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2023
Předmět:
Zdroj: Current issues in pharmacy and medicine: science and practice; Vol. 16 No. 2 (2023); 158-164
Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики; Том 16 № 2 (2023); 158-164
Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики; Том 16 № 2 (2023); 158-164
ISSN: 2306-8094
2409-2932
Popis: In the literature, there is insufficient information on the synthesis of compounds in a series of pyrimidine-2-thiol derivatives containing a five-membered nitrogen-containing heterocyclic fragment; at the same time, there are a sufficient number of examples, demonstrating the synthetic and biological potential for compounds of this kind. The relevance of the study “structure – acute toxicity” relationship in a number of newly synthesized derivatives of 1,2,4-triazole-3(2H)-thione with pyrimidine-2-thiol is due to the synthesis of potential low molecular weight interferon inducers and antitumor agents, the search for molecular descriptors of their structure, important for establishing “structure – acute toxicity” laws, as a system for evaluating the biological effects of compounds. Therefore, it is strategically and economically justified to conduct a study of the acute toxicity of synthesized compounds as a priority. The aim of the work is targeted synthesis of a number of S-derivatives (1,2,4-triazole-3(2H)-yl)methyl)thiopyrimidines and the establishment of the “structure – acute toxicity” relationship. Materials and methods. A modern set of physical-chemical research methods was used to study the compounds. The study of the acute toxicity of the synthesized compounds was performed on adult Danio rerio. During the experiments, the fish were kept on a diet for a test period of 96 hours, and their mortality was checked every 24, 48, 72 and 96 hours with the test compounds in each mini-aquarium containing at least 7 individuals of Danio rerio. Results. Results 1H NMR spectra confirm that the alkylation reaction occurs specifically on the sulfur atom. Thus, after analyzing LC50 data, we found that the least toxic among the studied compounds is 2-(((4-methyl-5-(octylthio)-4H-1,2,4-triazole-3-yl )methyl)thio)pyrimidine with an acute toxicity value of 49.66 mg/l. The most toxic compound is 2-(((4-methyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)thio)pyrimidine with an LC50 value of 8.29 mg/l. The low toxicity of the compound 2-(((4-methyl-5-(octylthio)-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)thio)pyrimidine is most likely due to the presence of an octyl substituent, which sufficiently penetrates through biological membranes and does not have a strong toxic effect on organ systems. Furthermore, it does not accumulate but is metabolized in the cell. Conclusions. New hybrids of 1,2,4-triazole-3(2H)-yl)methyl)thiopyrimidines were obtained using the heterocyclization reaction of the intermediate carbothioamide. To reduce the indicators of acute toxicity and increase their biological activity, synthesized S-derivatives of this series were created. It was established that S-derivatives of 1,2,4-triazole-3(2H)-yl)methyl)thiopyrimidines belong to moderately toxic to low-toxic compounds according to the classification of D. R. Passino. 2-(((4-Methyl-5-(octylthio)-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)thio)pyrimidine has an acute toxicity value of 49.66 mg/l. The most toxic compound is 2-(((4-methyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)thio)pyrimidine with an LC50 value of 8.29 mg/l.
У фаховій літературі недостатньо відомостей щодо синтезу сполук у ряду похідних піримідин-2-тіолу, що містять п’ятичленний нітроген-вмісний гетероциклічний фрагмент, водночас подано достатню кількість прикладів, продемонстровано синтетичний і біологічний потенціал сполук цього типу. Актуальність дослідження зв’язку «структура – гостра токсичність» у ряду новосинтезованих похідних 1,2,4-тріазол-3(2Н)-тіону з піримідин-2-тіолом зумовлена синтезом потенційно низьких молекулярно-масових індукторів інтерферону й протипухлинних засобів, а також необхідністю пошуку молекулярних дескрипторів їхньої структури, важливих для встановлення закономірностей зв’язку «структура – гостра токсичність» як системи оцінювання біологічних ефектів сполук. Тому нині стратегічно й економічно виправданим є першочергове дослідження гострої токсичності синтезованих сполук. Мета роботи – цілеспрямований синтез ряду S-похідних (1,2,4-тріазол-3(2Н)-іл)метил)тіопіримідинів, встановлення зв’язку «структура – гостра токсичність». Матеріали та методи. Для дослідження сполук використано сучасний комплекс фізико-хімічних методів дослідження. Гостру токсичність синтезованих сполук дослідили на дорослих особинах Danio rerio. Під час експериментів риб утримували на дієті протягом тестового періоду тривалістю 96 годин і перевіряли їхню смертність кожні 24, 48, 72 і 96 годин у тестових комплексах у кожному міні-акваріумі з принаймні 7 особинами Danio rerio. Результати. Результати спектрів ЯМР 1Н підтверджують проходження реакції алкілування саме на атомі Сульфуру. Отже, проаналізувавши дані LC50, виявили, що найменш токсичною серед досліджуваних сполук є 2-(((4-метил-5-(октилтіо)-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл))метил)тіо)піримідин з показником гострої токсичності 49,66 мг/л. Найбільш токсичною сполукою є 2-(((4-метил-5-(метилтіо)-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)тіо)піримідин з показником LC50 = 8,29 мг/л. Низька токсичність сполуки 2-(((4-метил-5-(октилтіо)-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)тіо)піримідину, найімовірніше, зумовлена наявністю октилового замісника, який достатньою мірою проникає через біологічні мембрани і не має сильного токсичного впливу на системи органів і не накопичується, а метаболізується в клітині. Висновки. За допомогою реакції гетероциклізації проміжного карботіоаміду отримано нові гібриди 1,2,4-тріазол-3(2Н)-іл)метил)тіопіримідинів. Для зниження показників гострої токсичності та підвищення їхньої біологічної активності синтезовано S-похідні цього ряду. Встановлено, що S-похідні 1,2,4-тріазол-3(2Н)-іл)метил)тіопіримідинів належать до помірно-, малотоксичних сполук, згідно з класифікацією D. R. Passino. 2-(((4-Метил-5-(октилтіо)-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)тіо)піримідин має значення гострої токсичності 49,66 мг/л. Найбільш токсичною сполукою є 2-(((4-метил-5-(метилтіо)-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)тіо)піримідин з показником LC50 = 8,29 мг/л.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: