QSAR-анализ и докинговые исследования пирроло- и пиридохинолинкарбоксамидов, проявляющих диуретическую активность

Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: ScienceRise: Pharmaceutical Science; No. 3(31) (2021); 19-27
ScienceRise: Pharmaceutical Science; № 3(31) (2021); 19-27
ISSN: 2519-4844
2519-4852
Popis: The aim. The aim of the study was to reveal QSAR and ascertain the possible mechanism of action via docking study in the row of tricyclic quinoline derivatives with diuretic activity. Materials and methods. Pyrrolo- and pyridoquinolinecarboxamides with proven diuretic activity were involved in the study. Molecular descriptors were calculated using HyperChem and GRAGON software, and QSAR models were built using BuildQSAR software. For receptor-oriented flexible docking, the Autodock 4.2 software package was used. Results. Multivariate linear QSAR models were built on two datasets of quinolinecarboxamides: Vol = a∙X1 + b∙X2 + c∙X3 + d, where Vol – volume of the daily produced urine in rats, Xi – molecular descriptor. QSAR analysis showed that the diuretic activity is determined by the geometric and spatial structure of molecules, logP, the energy values, RDF- and 3D-MoRSE-descriptors. Based upon internal and external validation of the models, the most informative two-parameter linear QSAR model 3а was proposed. Docking data showed the high affinity of two lead compounds to the carbonic anhydrase II. Conclusions. QSAR analysis of tricyclic quinoline derivatives revealed that the diuretic activity increases with the increase of value of logP, refractivity, and dipole moment and with the decrease of volume, surface area, and polarization of the molecules. Increase of values of such energy descriptors as bonds energy, core-core interaction, and energy of the highest occupied molecular orbital results in higher diuresis; decrease in hydration energy leads to higher diuretic activity. Based upon molecular docking calculation, the mechanism of diuretic action is proposed to be carbonic anhydrase inhibition. QSAR models and docking data are useful for in-depth study of diuretic activity of tricyclic quinolines and could be a theoretical basis for de novo-design of new diuretics
Цель. Целью данной работы было проведение QSAR анализа и исследование возможного механизма действия при помощи молекулярного докинга в ряду трициклических производных хинолина с диуретической активностью. Материалы и методы. Исследования проводились в ряду пирроло- и пиридохинолинкарбоксамидов с доказанной диуретической активностью. Молекулярные дескрипторы рассчитывали с помощью программного обеспечения HyperChem и GRAGON, а модели QSAR были построены с использованием программного обеспечения BuildQSAR. Для докинговых исследований использовался программный пакет Autodock 4.2. Результаты. Многопараметрические линейные модели QSAR построены на двух выборках хинолинкарбоксамидов: Vol = a∙X1 + b∙X2 + c∙X3 + d, где Vol – суточный объем мочи у крыс, Xi – молекулярный дескриптор. QSAR анализ показал, что диуретическая активность определяется геометрическим и пространственным строением молекул, logP, энергетическими характеристиками, RDF- и 3D-MoRSE-дескрипторами. Путем внутренней и внешней валидации моделей была выбрана наиболее информативная двухпараметрическая модель QSAR 3а. Данные молекулярного докинга показали высокое сродство двух соединений-лидеров к карбоангидразе II. Выводы. QSAR анализ трициклических производных хинолина показал, что диуретическая активность возрастает с увеличением значения logP, рефрактивности и дипольного момента, а также с уменьшением объема, площади поверхности и поляризации молекул. Увеличение значений таких энергетических дескрипторов как энергия связей, энергия межъядерных взаимодействий и энергия высшей занятой молекулярной орбитали усиливает диуретическое действие. Аналогичный эффект имеет и уменьшение энергии гидратации. На основе расчетов молекулярного докинга как вероятный механизм диуретического действия предложено ингибирования карбоангидразы. QSAR модели и докинговые расчеты полезны для углубленного изучения диуретической активности трициклических хинолонов и могут стать теоретической основой для дизайна новых диуретических средств
Мета. Метою роботи було проведення QSAR аналізу та дослідження механізму дії шляхом докінгового дослідження в ряду трициклічних похідних хіноліну з діуретичною активністю. Матеріали і методи. Дослідження проводили в ряду піроло- та піридохінолінкарбоксамідів з доведеною діуретичною активністю. Молекулярні дескриптори розраховували за допомогою програмного забезпечення HyperChem та GRAGON, а моделі QSAR були побудовані з використанням програмного забезпечення BuildQSAR. Для докінгових досліджень використовувався програмний пакет Autodock 4.2. Результати. Багатопараметричні лінійні моделі QSAR побудовані на двох вибірках хінолінкарбоксамідів: Vol = a∙X1 + b∙X2 + c∙X3 + d, де Vol – добовий об’єм сечі у щурів, Xi – молекулярний дескриптор. QSAR аналіз показав, що діуретична активність визначається геометричною та просторовою будовою молекул, logP, енергетичними характеристиками, RDF- та 3D-MoRSE-дескрипторами. На основі внутрішньої та зовнішньої валідації моделей була відібрана найбільш інформативна двопараметрична лінійна модель QSAR 3а. Дані молекулярного докінгу показали високу спорідненість двох сполук-лідерів до карбоангідрази II. Висновки. QSAR аналіз трициклічних похідних хіноліну показав, що діуретична активність зростає із збільшенням значення logP, рефрактивності та дипольного моменту, а також із зменшенням об'єму, площі поверхні та поляризації молекул. Збільшення значень таких енергетичних дескрипторів як енергія зв’язків, енергія між’ядерних взаємодій та енергія вищої зайнятої молекулярної орбіталі посилює діуретичну дію; так самий ефект дає і зменшення енергії гідратації. На основі розрахунків молекулярного докінгу як вірогідний механізм діуретичної дії запропоновано інгібування карбоангідрази. QSAR-моделі та докінгові дані є корисними для поглибленого вивчення діуретичної активності трициклічних хінолінів та можуть стати теоретичною основою для дизайну нових діуретичних засобів
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: