The RAS‐related GTPase RHOB confers resistance to EGFR‐tyrosine kinase inhibitors in non‐small‐cell lung cancer via an AKT‐dependent mechanism

Autor: Calvayrac, Olivier, Mazières, Julien, Figarol, Sarah, Marty‐Detraves, Claire, Raymond‐Letron, Isabelle, Bousquet, Emilie, Farella, Magali, Clermont‐Taranchon, Estelle, Milia, Julie, Rouquette, Isabelle, Guibert, Nicolas, Lusque, Amélie, Cadranel, Jacques, Mathiot, Nathalie, Savina, Ariel, Pradines, Anne, Favre, Gilles
Přispěvatelé: Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (IUCT Oncopole - UMR 1037), CHU Toulouse [Toulouse]-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'histopathologie, CHU Toulouse [Toulouse], Institut Claudius Regaud, Service d'Anatomo-Pathologie et Histologie-Cytologie, CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital de Rangueil, Theranoscan, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Institut Roche, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CRLCC Institut Claudius Regaud, Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Toulouse (UT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service Anatomie et cytologie pathologiques [CHU Toulouse], Pôle Biologie [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), HAL UPMC, Gestionnaire
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2017
Předmět:
Zdroj: EMBO Molecular Medicine
EMBO Molecular Medicine, Wiley Open Access, 2017, 9 (2), pp.238-250. ⟨10.15252/emmm.201606646⟩
EMBO Molecular Medicine, 2017, 9 (2), pp.238-250. ⟨10.15252/emmm.201606646⟩
ISSN: 1757-4676
1757-4684
DOI: 10.15252/emmm.201606646⟩
Popis: International audience; Although lung cancer patients harboring EGFR mutations benefit from treatment with EGFR-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI), most of them rapidly relapse. RHOB GTPase is a critical player in both lung carcinogenesis and the EGFR signaling pathway; therefore, we hypothesized that it could play a role in the response to EGFR-TKI. In a series of samples from EGFR-mutated patients, we found that low RHOB expression correlated with a good response to EGFR-TKI treatment while a poor response correlated with high RHOB expression (15.3 versus 5.6 months of progression-free survival). Moreover, a better response to EGFR-TKI was associated with low RHOB levels in a panel of lung tumor cell lines and in a lung-specific tetracycline-inducible EGFR L858R transgenic mouse model. High RHOB expression was also found to prevent erlotinib-induced AKT inhibition in vitro and in vivo. Furthermore, a combination of the new-generation AKT inhibitor G594 with erlotinib induced tumor cell death in vitro and tumor regression in vivo in RHOB-positive cells. Our results support a role for RHOB/ AKT signaling in the resistance to EGFR-TKI and propose RHOB as a potential predictor of patient response to EGFR-TKI treatment.
Databáze: OpenAIRE
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