Hepatocyte-specific deletion of Pparα promotes NAFLD in the context of obesity

Autor: Régnier, M., Polizzi, A., Smati, S., Lukowicz, C., Fougerat, A., Lippi, Y., Fouché, E., Lasserre, F., Naylies, C., Bétoulières, C., Barquissau, V., Mouisel, E., Bertrand-Michel, J., Batut, A., Saati, T.A., Canlet, C., Tremblay-Franco, M., Ellero-Simatos, S., Langin, D., Postic, C., Wahli, W., Loiseau, N., Guillou, H., Montagner, A.
Přispěvatelé: Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), Bodescot, Myriam, Toxicité d'un contaminant alimentaire majeur, la fumonisine: rôle du métabolisme lipidique et stratégie nutritionnelle de détoxication - - Fumolip2016 - ANR-16-CE21-0003 - AAPG2016 - VALID, Impact du métabolisme des acides gras des tissus adipeux et du foie sur l'insulinorésistance - - HepAdialogue2017 - ANR-17-CE14-0015 - AAPG2017 - VALID, ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Transcriptomic impact of Xenobiotics (E23 TRiX), Plateforme Génome & Transcriptome (GET), Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-ToxAlim (ToxAlim), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Prévention et promotion de la cancérogénèse par les aliments (ToxAlim-PPCA), Plateforme Ezop (Ezop), Plateau MetaToul-LIPIDOMIQUE = MetaToul-Lipidomics, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-MetaboHUB-MetaToul, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Service d'Histopathologie Expérimentale [Toulouse], Metatoul AXIOM (E20 ), MetaboHUB-MetaToul, Laboratoire de Biochimie [CHU Toulouse], Institut Fédératif de Biologie (IFB), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Pôle Biologie [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Nanyang Technological University [Singapour], Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL), M.R. is supported by a PhD grant from Université Paul Sabatier (Toulouse). W.W. is supported by the Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University Singapore start-up Grant. This work was funded by ANR 'Fumolip' and 'Hepadialogue' (to C.P,. D.L., N.L. and H.G.). S.E.-S., N.L., A.M. and H.G. are supported by the JPI HDHL - FATMAL. A.M., W.W., D.L., N.L. and H.G. were supported by Région Occitanie., ANR-16-CE21-0003,Fumolip,Toxicité d'un contaminant alimentaire majeur, la fumonisine: rôle du métabolisme lipidique et stratégie nutritionnelle de détoxication(2016), ANR-17-CE14-0015,HepAdialogue,Impact du métabolisme des acides gras des tissus adipeux et du foie sur l'insulinorésistance(2017), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-ToxAlim (ToxAlim), MetaToul-MetaboHUB, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse]-CHU Toulouse [Toulouse], Analyse de Xénobiotiques, Identification, Métabolisme (E20 Metatoul-AXIOM), Laboratory of Clinical Biochemistry [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Université de Lausanne (UNIL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-MetaToul-MetaboHUB, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPC)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2020
Předmět:
Zdroj: Scientific Reports
Scientific Reports, 2020, 10 (1), pp.6489. ⟨10.1038/s41598-020-63579-3⟩
Scientific Reports, Vol 10, Iss 1, Pp 1-15 (2020)
Scientific Reports, Nature Publishing Group, 2020, 10 (1), pp.6489. ⟨10.1038/s41598-020-63579-3⟩
Scientific reports, vol. 10, no. 1, pp. 6489
ISSN: 2045-2322
Popis: Peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα) acts as a fatty acid sensor to orchestrate the transcription of genes coding for rate-limiting enzymes required for lipid oxidation in hepatocytes. Mice only lacking Pparα in hepatocytes spontaneously develop steatosis without obesity in aging. Steatosis can develop into non alcoholic steatohepatitis (NASH), which may progress to irreversible damage, such as fibrosis and hepatocarcinoma. While NASH appears as a major public health concern worldwide, it remains an unmet medical need. In the current study, we investigated the role of hepatocyte PPARα in a preclinical model of steatosis. For this, we used High Fat Diet (HFD) feeding as a model of obesity in C57BL/6 J male Wild-Type mice (WT), in whole-body Pparα- deficient mice (Pparα-/-) and in mice lacking Pparα only in hepatocytes (Pparαhep-/-). We provide evidence that Pparα deletion in hepatocytes promotes NAFLD and liver inflammation in mice fed a HFD. This enhanced NAFLD susceptibility occurs without development of glucose intolerance. Moreover, our data reveal that non-hepatocytic PPARα activity predominantly contributes to the metabolic response to HFD. Taken together, our data support hepatocyte PPARα as being essential to the prevention of NAFLD and that extra-hepatocyte PPARα activity contributes to whole-body lipid homeostasis. Nanyang Technological University Published version We thank all members of the EZOP staff for their careful help from the early start of this project. We thank Léa Morra-Charrot and Laurent Monbrun from Anexplo for their excellent work on plasma biochemistry. We thank the staff from the Genotoul: Anexplo, GeT-TRiX and Metatoul-Lipidomic facilities. The authors wish to thank Pr Daniel Metzger, Pr Pierre Chambon (IGBMC, Illkirch, France) and the staff of the Mouse Clinical Institute (Illkirch, France) for their critical support in this project. We thank Pr Didier Trono (EPFL, Lausanne, Switzerland) for providing the Albumin-Cre mice. We thank Dr Joel Haas, Pr Bart Staels and Dr Thierry Pineau for constructive discussions. We thank Dr Thierry Pineau for providing us with Pparα-null mice. M.R. is supported by a PhD grant from Université Paul Sabatier (Toulouse). W.W. is supported by the Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University Singapore start-up Grant. This work was funded by ANR “Fumolip” and “Hepadialogue” (to C.P,. D.L., N.L. and H.G.). S.E.-S., N.L., A.M. and H.G. are supported by the JPI HDHL - FATMAL. A.M., W.W., D.L., N.L. and H.G. were supported by Région Occitanie.
Databáze: OpenAIRE
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