In vitro and in vivo pharmacological characterization of ethyl-4-[trans-4-[((2S)-2-hydroxy-3-[4-hydroxy-3[(methylsulfonyl)amino]-phenoxy]propyl) amino]cyclohexyl]benzoate hydrochloride (SAR150640), a new potent and selective human beta3-adrenoceptor agonist for the treatment of preterm labor

Autor: Croci, Tiziano, Cecchi, Roberto, Marini, Pietro, Rouget, Céline, Viviani, Nunzia, Germain, Guy, Guagnini, Fabio, Fradin, Yvon, Descamps, Laurence, Pascal, Marc, Advenier, Charles, Breuiller-Fouché, Michelle, Leroy, Marie-Josèphe, Bardou, Marc
Přispěvatelé: Exploratory Research Department, Sanofi-Aventis, Biologie du développement et reproduction (BDR), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École nationale vétérinaire d'Alfort (ENVA)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Drug Safety Evaluation, Pharmacocinétique et Métabolisme Préclinique, Pharmacologie, Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-EA220, La grossesse normale et pathologique: développement et fonctions du placenta et de l'utérus (UMR_S 767), Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement (IFR71), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Biologie du développement et reproduction ( BDR ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -EA220, La grossesse normale et pathologique: développement et fonctions du placenta et de l'utérus ( UMR_S 767 ), Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement ( IFR71 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL ( ENSCP ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche pour le Développement ( IRD ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL ( ENSCP ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche pour le Développement ( IRD ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), École nationale vétérinaire - Alfort (ENVA)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de Physiopathologie et de Pharmacologie Cardiovasculaire Expérimentale (LPPCE), Université de Bourgogne (UB), Leroy, Marie Josèphe, École nationale vétérinaire d'Alfort (ENVA)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Jazyk: angličtina
Rok vydání: 2007
Předmět:
MESH : Cell Line
MESH : Tocolytic Agents
MESH : Receptors
Adrenergic
beta-3
MESH : Adrenergic beta-Agonists
MESH: Sulfonamides
MESH : Isoproterenol
MESH: Adrenergic beta-Agonists
Oxytocin
Benzoates
MESH: Isoproterenol
Obstetric Labor
Propanolamines
Uterine Contraction
Vasotocin
MESH: Pregnancy
Competitive
Pregnancy
Receptors
Cyclic AMP
MESH : Female
MESH: Animals
MESH : Albuterol
MESH: Obstetric Labor
Premature
[ SDV.MHEP.GEO ] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Gynecology and obstetrics
Cells
Cultured
MESH: Cyclic AMP
Sulfonamides
Tumor
Cultured
Molecular Structure
MESH : Myometrium
MESH : Cyclic AMP
MESH : Obstetric Labor
Premature
MESH : Guanosine 5'-O-(3-Thiotriphosphate)
MESH: Adrenergic beta-Antagonists
MESH: Vasotocin
Adrenergic beta-Agonists
Tocolytic Agents
MESH : Macaca fascicularis
Adrenergic
MESH: Guanosine 5'-O-(3-Thiotriphosphate)
MESH: Uterine Contraction
Myometrium
MESH: Myometrium
Female
MESH : Transfection
MESH: Cells
Cultured
MESH : Benzoates
MESH: Cell Line
Tumor
MESH : Oxytocin
Cells
MESH : Adrenergic beta-Antagonists
Adrenergic beta-Antagonists
MESH: Molecular Structure
beta-3
Adrenergic beta-3 Receptor Agonists
MESH: Binding
Competitive
[SDV.MHEP.GEO]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Gynecology and obstetrics
Transfection
Binding
Competitive
Cell Line
Obstetric Labor
Premature
Cell Line
Tumor
MESH : Cells
Cultured
MESH: Oxytocin
Animals
Humans
Albuterol
MESH : Sulfonamides
MESH : Vasotocin
Premature
MESH: Propanolamines
MESH: Humans
MESH : Cell Line
Tumor
MESH : Binding
Competitive
MESH: Albuterol
MESH: Transfection
MESH : Humans
Isoproterenol
MESH : Propanolamines
Binding
MESH: Benzoates
MESH: Cell Line
[SDV.MHEP.GEO] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Gynecology and obstetrics
MESH : Pregnancy
Macaca fascicularis
MESH: Macaca fascicularis
Guanosine 5'-O-(3-Thiotriphosphate)
Receptors
Adrenergic
beta-3
MESH : Animals
MESH: Receptors
Adrenergic
beta-3
MESH: Female
MESH : Molecular Structure
MESH : Uterine Contraction
MESH: Tocolytic Agents
Zdroj: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321 (3), pp.1118-26. ⟨10.1124/jpet.106.119123⟩
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321 (3), pp.1118-26. 〈10.1124/jpet.106.119123〉
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321 (3), pp.1118-26. ⟨10.1124/jpet.106.119123⟩
ISSN: 0022-3565
1521-0103
DOI: 10.1124/jpet.106.119123⟩
Popis: International audience; Ethyl-4-[trans-4-[((2S)-2-hydroxy-3-[4-hydroxy-3[(methylsulfonyl)amino] phenoxy]propyl) amino]cyclohexyl]benzoate hydrochloride (SAR150640) was characterized as a new potent and selective beta(3)-adrenoceptor agonist for the treatment of preterm labor. SAR150640 and its major metabolite, the corresponding acid 4-[trans-4-[((2S)-2-hydroxy-3-[4-hydroxy-3[(methylsulfonyl) amino] phenoxy]propyl)amino]cyclohexyl]benzoic acid (SSR500400), showed high affinity for beta(3)-adrenoceptors (K(i) = 73 and 358 nM) and greater potency than (-)-isoproterenol in increasing cAMP production in membrane preparations from human neuroblastoma cells (SKNMC), which express native beta(3)-adrenoceptors (pEC(50) = 6.5, 6.2, and 5.1, respectively). SAR150640 and SSR500400 also increased cAMP production in membrane preparations from human uterine smooth muscle cells (UtSMC), which also express native beta(3)-adrenoceptors (pEC(50) = 7.7 and 7.7, respectively). In these cells, SAR150640 dose-dependently inhibited oxytocin-induced intracellular Ca(2+) mobilization and extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation. SAR150640 and SSR500400 had no beta(1)- or beta(2)-agonist or antagonist activity in guinea pig atrium and trachea, or in human isolated atrium and bronchus preparations. Both compounds concentration-dependently inhibited spontaneous contractions in human near-term myometrial strips, with greater potency than salbutamol and 4-[3-[(1,1-dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one hydrochloride (CGP12177) (pIC(50) = 6.4, 6.8, 5.9, and 5.8, respectively), but with similar potency to (-)-isoproterenol and atosiban (oxytocin/vasopressin V(1)a receptor antagonist). SAR150640 also inhibited the contractions induced by oxytocin and prostaglandin F(2alpha). In vivo, after intravenous administration, SAR150640 (1 and 6 mg/kg), but not atosiban (6 mg/kg), dose-dependently inhibited myometrial contractions in conscious unrestrained female cynomolgus monkeys, with no significant effects on heart rate or blood pressure. In contrast, salbutamol (50 and 250 microg/kg) had no inhibitory effect on uterine contractions, but it dose-dependently increased heart rate. These findings indicate a potential for the therapeutic use of SAR150640 in mammals during preterm labor.
Databáze: OpenAIRE
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