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Viszerale Leishmaniose (VL) ist eine vernachlässigte tropische Krankheit, welche von Vertretern der Gattung Leishmania, genauer L. infantum und L. donovani, übertragen wird. Bei Behandlung mit etablierten Arzneimitteln kommt es oft zu Rückfällen; die Mechanismen dieser Rückfälle sind jedoch noch nicht bekannt. Neue Erkenntnisse weisen auf eine kritische Rolle des Knochenmarks, genauer der hämatopoetischen Stammzellen, hin. In diesem Projekt wurden die Eigenschaften eines Doppel-Reporter-Stammes von L. infantum, welcher nach Rückfall einer mit Paromomycin behandelten BALB/c Maus entnommen wurde, ermittelt. Hierbei wurde eine erhöhte intra- und extrazelluläre Proliferation, jedoch keine Veränderung der Toleranz gegenüber Arzneimitteln festgestellt. Des Weiteren wurden Eigenschaften der Wirtszellen, genauer die Expression von MHC-II sowie die CXCR4/CXCL12 Achse, welche für Zellwanderung in das Knochenmark von Bedeutung ist, ermittelt. Bei Infektion mit Leishmania konnte keine veränderte Expression von MHC-II festgestellt werden, jedoch führte der CXCR4-Inhibitor Plerixafor zu einer erhöhten MHC-II Expression in dendritischen Zellen, sowie in Makrophagen in-vitro. Zusätzlich konnte ein Entgegenwirken der erhöhten CXCR4 Expression auf dendritischen Zellen und Makrophagen, welche durch Leishmania Infektion zu Stande kam, durch Plerixafor in-vitro festgestellt werden. Auf hämatopoetischen Stammzellen kam es durch Leishmania Infektion hingegen zu einer Reduktion der CXCR4 Expression. Dies legt einen Zusammenhang zwischen VL und der CXCR4/CXCL12 Achse nahe. Weitere Untersuchungen sind nötig, um die hier gefundenen Ergebnisse zu bestätigen. Visceral leishmaniasis is a neglected tropical disease caused by the protozoa parasites Leishmania infantum and L. donovani. Multiple treatments are available; however, clinical reactivation or relapse is common, especially in monotherapies. The mechanisms enabling relapses are still unknown, although recent findings point to a crucial role of the bone marrow (BM), specifically of hematopoietic stem cells (HSC). In this project, characteristics of a post-relapse double reporter strain of L. infantum, recovered from a paromomycin treated BALB/c mouse, were elucidated. We show that post-relapse L. infantum parasites exhibit an increase in intra- and extracellular proliferation but no increased tolerance to anti-leishmanial treatment. Additionally, host cell characteristics, specifically MHC-II expression and the CXCR4/CXCL12 axis responsible for cell homing to the BM, were investigated. No change in MHC-II expression was observed after Leishmania infection. However, the CXCR4-inhibitor Plerixafor appears to increase MHC-II levels on dendritic cells and macrophages in vitro. Furthermore, we found that Plerixafor counteracts the increase in CXCR4 expression on dendritic cells and macrophages caused by Leishmania infection in-vitro. On HSC, however, Leishmania infection resulted in decreased CXCR4 expression, suggesting a link between VL and the CXCR4/CXCL12 axis. Further research is needed to substantiate these results, especially in the context of increasing relapse rates and need for effective treatment. |
