| Popis: |
ÖZETMONOAMİN OKSİDAZ ENZİMİNİN OKSAZOLİDİNON VE BENZERİHETEROSİKLİK BİLEŞİKLER İLE İNAKTİVASYONUNUNKİMYASAL OLARAK MODELLENMESİMonoamin oksidaz enzimi biyolojik aminlerin oksitlenmesinden sorumludur. Buenzimi inhibe eden bileşikler depresyon ve Parkinson tedavilerinde kullanılmaktadır. Ancakmevcut ilaçların birçok yan etkileri bulunduğundan, çok daha spesifik yeni MAOinhibitörlerine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Diğer yandan, MAO inhibisyon mekanizmasınıaydınlatmak amacı ile birçok çalışma yapılmasına rağmen, konu hala açıklığakavuşamamıştır.Proje kapsamında R. B. Silverman tarafından önerilen inaktivasyon mekanizmasıkuvantum kimya hesaplamaları ile modellenerek test edilmiştir. Bu hipoteze göre,inaktivasyona neden olan, enzimin sistein ucuna kovalent bağlanan bir araürünün oluşmasıdır.Araürün yeterince kararlı ise enzimi uzun sure inhibe edebilir. Kararlılığın, aminin αkarbonuna yakın heteroatomların elektron çekebilme etkisinden kaynaklandığı önerilmiştir.Bir sure sonra, araürünün β-eliminasyon ile parçalanması sonucu enzim tekrar aktif halinegeri dönebildiğinden, aktivasyon enerjisi arttıkça enzimin inhibe olma süresi uzamaktadır.Bu çalışmada, önerilen kovalent araürünleri temsil etmek üzere sekiz heterosiklikmetiltiyoamin türevi seçilmiştir. Bunların β-eliminasyonlarının aktivasyon enerjileri ab initiove DFT yöntemleri ile hesaplanmıştır. α karbona daha yakın kuvvetli elektron-çekici atomlarasahip araürün modellerinin daha yüksek aktivasyon enerjilerine sahip oldukları, yani dahakararlı oldukları görüldü. Hesaplanan aktivasyon enerjileri, literatürdeki enzim inaktivasyonölçümlerine göre önerilen, araürünlerin relatif kararlılıkları ile iyi bir uyum göstermiştir.Bu hesaplama sonuçları önerilen inaktivasyon mekanizmasını desteklemektedir.Ayrıca, enzime bağlanabilen moleküllere, mantıklı bir şekilde elektron-çekici bölümlertakarak, yeni ve seçici inaktivatörlerin tasarlanabileceğini işaret etmektedir.Haziran 2006 Ümüt BOZ ABSTRACTCHEMICAL MODELLING OF THE INHIBITION OF MONOAMINEOXIDASE ENZYME BY OXAZOLIDINONE AND SIMILARHETEROCYCLIC COMPOUNDSThe enzyme monoamine oxidase is responsible from the oxidation of biologicalamines. The compounds that inhibit this enzyme are used for the treatment of depression andParkinson?s disease. However, the available drugs have various side effects. Therefore, veryspecific new MAO inhibitors are still needed. On the other hand, although considerableamount of work has been done to enlighten the inactivation mechanism of MAO, the subjectis still not completely understood.In this project, inactivation mechanism proposed by R. B. Silverman was modeled and testedby quantum chemical calculations. According to his hypothesis, inactivation results from theformation of a covalent adduct to a cysteine residue in the enzyme. If the adduct is stableenough the enzyme is inhibited for a long time. The stability was proposed to arise from theelectron-withdrawing effect of the heteroatoms near the α carbon of the amine. After a while,enzyme can turn to its active form as a result of adduct breakdown by β-elimination.Therefore, as the activation energy of this elimination increases inhibition lasts longer time.In this study, eight heterocyclic methylthioamine derivatives were selected to reperesent theproposed covalent adducts. Activation energies related to their β-elimination reactions werecalculated using ab initio and DFT methods. The adduct models having stronger electron-withdrawing atoms nearer to α carbon exhibited larger activation energies, indicating morestable adducts. Calculated activation energies were in good agreement with the relativestabilities of the adducts proposed by enzyme inactivation measurements in the literature.These computational results support the proposed inactivation mechanism. They alsoindicate that it is possible to rationally design new and selective inactivators, simply byincorporation of electron-withdrawing moieties to the molecules capable of binding to theenzyme.Haziran 2006 Ümüt BOZ 82 |
