| Popis: |
Bu tez, Türkiye'de P-talaseminin değişik yönlerini kapsayan beş senelik bir araştırmanın sonuçlarını içermektedir. Çalışma çerçevesinde Gy-geninin -158. pozisyonundaki C-T değişimini ve P-globin geninin 5' ucundaki (AT)xTy dizisini tanımlamak için gerekli yöntemler kurulmuş ve uygulanmıştır. Bu polimorfizmlerin incelenmesi 31 hastadan dokuzunda HbF değerinin normaldan yüksek olmasını açıklayabilmiş ve XmnI Gy-globin polimorfîzminin dominant bir mekanizma ile etki ettiğini göstermiştir. Ondokuz P-talasemili bireye uygulanan DNA dizi analizi ile 14 değişik mutasyon tanımlanmıştır; bu mutasyonlardan üçü ilk defa Türkiy'de tarif edilmiştir. Bu tezin önemli bir katkısı, 1988 'den beri toplanan P-globin geni ile ilgili tüm sonuçların ilk defa dijital ortamda bir araya getirilmiş olmasıdır. Bu şekilde Türkiye'de görülen mutasyonlann yörelere göre sınıflandırılması mümkün olmuştur. Mutasyon dağılımının coğrafi bölgeler arasında farklılıklar gösterdiği ve Anadolu'nun doğusundan barışma doğru mutasyon çeşitliliğinin azaldığı bu çalışma sonunda ortaya çıkmıştır. Birbiri ile akrabalık bağı olmayan 204 bireyin P-globin genleri dokuz polimorfik nükleotid ve (AT)xTy dizisi açısından incelendiğinde, toplam 12 değişik haplotip tanımlanmıştır. Karadeniz bölgesine ait örnekler Orta Anadolu'dan gelen örneklere göre oldukça belirgin bir genetik heterojenite göstermişlerdir. İncelenen 22 P-globin mutasyonundan 18'i tek bir haplotipte görülürken, diğer dördü en az iki haplotiple birliktelik göstermiştir. Sonuçlarımız Anadolu'daki muhtemelen en eski P-talasemi mutasyonu olan IVS-I-1 10'un yaklaşık MÖ. 6500-2000 senelerinde sıtma seleksiyonu ile çoğaldığı yönündedir. Türkiye'de sıklıkla görülen diğer p-talasemi mutasyonlannın bu tarihten sonra oluştuğu ve 13. y.y. civarında yaklaşık bugünkü oranlarına ulaştıkları düşünülmektedir. The present study illustrates the results of five years of research on different aspects of P-thalassemia in Turkey. Methods to detect the C-T change at position -158 upstream of the Gy-globin gene and the (AT)xTy motif 5' to the P-globin gene were established and implemented. Analysis of these polymorphisms explained the reason behind the increased levels of fetal hemoglobin in nine out of 31 p-thalassemia patients analyzed and demonstrated a dominant effect exerted by the XmnI Gy-globin polymorphism. Molecular screening of p-globin genes in 19 p-thalassemia individuals by genomic DNA sequencing uncovered the presence of 14 mutations; three of these are seen for the first time in Turkey. Another achievement made during this study is the compilation of P- globin gene data collected since 1988 in a single repository. This allowed an easy mean to investigate the distribution of P-globin gene mutations in various regions and towns of Turkey. This also demonstrated that the distribution of P-thalassemia mutant alleles differed within each geographical area with a decreased gradient of mutation numbers from the East to the West of Anatolia. Analysis of nine polymorphic nucleotides and the (AT)xTy motif 5' to the P-globin gene in 204 non-related P-globin genes from Turkey exhibited 12 sequence haplotypes. Samples from the Black Sea region demonstrated a remarkable level of genetic heterogeneity in contrast to the homogeneity in Central Anatolian samples. Of the 22 P- globin mutations analyzed, 18 were related with single sequence haplotypes and each of the other four were associated with a minimum of two sequence haplotypes. Our results demonstrate that the heterozygote advantage against malaria in Anatolia may have occurred at 6500-2000 BC by the oldest P-thalassemia allele (i.e., IVS-I-110 G-A). From that date on, most of the common P-thalassemia mutations in Turkey were established and by the 13th century AD most of them were brought to frequencies close to what is observed at present. 184 |
