| Popis: |
Kohdunkaulansyöpä on suuri naisten kansanterveydellinen ongelma, erityisesti Saharan eteläpuolisessa Afrikassa. Syöpävaarallisten korkean riskin (hr) ihmisen papilloomavirus (HPV) tyyppien, jotka ovat kohdunkaulansyövän syy, esiintyminen on nousussa nuorten kasvaneen seksuaalisen riskikäyttäytymisen vuoksi. Ohimenevästä luonteestaan huolimatta hrHPV infektioihin voi liittyä pitkittymistä ja lisääntynyt riski kehittää kohdunkaulansyövän esiaste (CIN). Lisensoitujen, ennaltaehkäisevien rokotteiden raportoitu kokonaisteho CIN luokka 3 muutosta vastaan on kehittyneissä maissa 93 ja 100% välillä. On kuitenkin välttämätöntä tuntea genitaali-infektioita aiheuttavien HPV tyyppien (sekä matalan riskin, lr että hr tyypit), ja tekijöiden, jotka voivat häiritä ennaltaehkäisevien rokotteiden immunogeenisuutta ja tehoa, esiintyvyys ennen kuin HPV joukkorokotukset Saharan eteläpuolisessa Afrikassa pannaan toimeen. Tässä väitöskirjatyössä käytimme seerumin vasta-aineita, stabiilia kumulatiivisten (aikaisempien ja nykyisten) HPV altistusten markkeria tutkittaessa anogenitaalisten HPV infektioiden esiintymistä ja niihin liittyviä riskitekijöitä fertiili-ikäisillä suomalaisilla ja ugandalaisilla naisilla. Teimme poikkileikkaustutkimuksen suomalaisilla raskaana olevilla naisilla, jotka olivat antaneet verinäytteen Finnish Maternity Cohort (FMC) äitiysneuvolaseerumipankkiin 1995 - 2003 (Työt I ja IV). Ugandalaiset raskaana olleet naiset rekrytoitiin kahdessa vaiheessa 2004 ja 2008 (Työt I, II ja IV). Prospektiivisessa tutkimuksessa (Työ III) käytimme seeruminäytteitä, jotka oli kerätty seurannan alku- ja päätösvaiheessa suomalaiseen Kuopio kohorttiin kuuluvilta naisilta. Näytteet analysoitiin 7 HPV tyypin (6/11/16/18/31/33/45) vasta-aineiden suhteen käyttäen standardi VLP-pohjoista ELISA menetelmää (Työt I, III) ja muunneltua VLP-pohjoista ELISAa (Paper IV), ja Multiplex serologiaa kahdeksan syöpävaarallisen HPV tyypin (16/18/31/33/35/45/52/58) vasta-aineiden mittaamiseen (Työ II). Muita standardi laboratoriomittauksia olivat seerumin cotiniini (tupakointi), HIV ja Chlamydia trachomatis vasta-ainetestit. Lisäksi ugandalaisilta naisilta oli käytössä kyselytietoa genitaali HPV-infektioiden saannin riskitekijöistä. Havaitsimme, että seropositiivisuus useilla HPV tyypeillä oli hyvin yleistä sekä suomalaisilla (mikä tahansa HPV tyyppi=44%, useampi tyyppi=22%) että ugandalaisilla naisilla (mikä tahansa HPV tyyppi=57%, useampi tyyppi=33%). Molemmissa ryhmissä HPV esiintyvyys oli korkein nuorilla, alle 25 -vuotiailla. Esiintyvyys oli korkeampaa ugandalaisilla kuin suomalaisilla naisilla. Yleisimmät HPV tyypit olivat (alenevassa järjestyksessä): HPV16, 18, 31 ja 33 (Suomi) ja HPV33, 16, 31, 45 (Uganda). Riski olla seropositiivinen tietylle HPV tyypille oli kohonnut niiden naisten joukossa, jotka olivat seropositiivisia jonkin toisen, spesifisen HPV tyypin suhteen verrattuna tämän HPV tyypin suhteen seronegatiivisiin naisiin (Työ I). HPV45 seropositiivisilla suomalaisnaisilla riski olla tupla- seropositiivisia tämän ja HPV tyyppien 18, 31, ja 33 suhteen oli merkitsevästi korkeampi kuin ugandalaisnaisilla (Työ I). Havaitsimme myös, että ikä, koulutus, pariteetti ja HIV olivat hrHPV seropositiivisuuden riskitekijöitä, mutta että HIV oli ainoa itsenäinen useamman hrHPV tyypin seropositiivisuuden riskitekijä ugandalaisnaisilla (OR 1.7, 95%CI 1.0-2.8) (Työ II).Prospektiivisessa työssä alkuhetkellä HPV16 seropositiivisilla naisilla oli merkitsevästi kohonnut riski serokonvertoida fylogeneettisesti sukulais-HPV tyyppien 31 ja 33 suhteen verrattuna seronegatiivisiin naisiin. Toisaalta seropositiivisuus lrHPV tyyppien suhteen lisäsi riskiä serokonvertoida hrHPV tyyppien suhteen (OR 2.3, 95%CI 1.1-4.7) (Työ III). Lisäksi havaitsimme, että ugandalaisnaisilla matalan aviditeetin HPV16 vasta-aineet (mahdollisesti merkkinä akuutista infektiosta tai pitkittyneestä matalasta aviditeetista) olivat yleisiä (18%) ja liittyivät riskiin omata vasta-aineita lrHPV tyypeille (OR 2.2, 95%CI 1.01-8.4) (Työ IV). Kookkaat tutkimuskohortit mahdollistivat muuttujien perinpohjaisen vertailun. Raskaana olevat naiset edustavat enemmistöä seksuaaliaktiivisesta nuorista/fertiili-ikäisistä naisista. HPV vasta-aineiden tyyppispesifisyys ja stabiilius mahdollistivat analyysit HPV infektioiden kumuloitumisesta yli viiden vuoden aikana. Tutkimuksellamme oli myös rajoituksensa; kahden työn poikkileikkausluonne ei mahdollistanut tietoa saatujen HPV-infektioiden järjestyksestä, eikä prospektiivisessakaan tutkimuksessa tarkkaa infektion saantiajankohtaa voitu määrittää. Meiltä puuttui HPV DNA tiedot ja CD4 määriä koskeva informaatio, jotta olisimme voineet erottaa tuoreet HPV infektiot aikaisemmista infektioista, ja arvioida immuniteetin tilaa HIV-positiivisilla tutkittavilla. Tuloksemme osoittavat, että useiden HPV infektioiden riski on korkea naisilla, jotka ovat altistuneet yhdellekään HPV tyypille, mutta erityisesti tyypeille HPV16 ja HPV18. Virusten poistumiseen yksilöillä, joilla on useita HPV tyyppien aiheuttamia infektioita, vaikuttaa HIV positiivisuus. Tämän vuoksi ennaltaehkäisevät joukkorokotukset ovat keskeisen tärkeitä kontrolloitaessa hrHPV tyyppien aiheuttamaa tautitaakkaa nuorilla naisilla Ugandan tapaisissa maissa, joissa HIV on endeeminen. Tietoa HPV rokotteen tehosta ja siihen vaikuttavista tekijöistä Saharan eteläpuolisessa Afrikassa kaivataan kipeästi. Cervical cancer (CC) is a major public health problem in women, especially in Sub-Saharan Africa. The prevalence of oncogenic, high-risk (hr) human papillomavi-ruses (hrHPVs), the sexually transmitted, necessary causative agents of CC, is on the increase due to increasing risk-taking sexual behaviour among the young. Despite the transient nature of HPV infection, infections of hrHPV types are associated with viral persistence and increased risk for cervical intraepithelial neoplasia (CIN) de-velopment. The reported overall efficacy of licenced, prophylactic HPV vaccines against CIN grade 3 is between 93 and 100% in developed countries. However, it is necessary to understand the distribution of genital (both low risk, lr and hr) HPV types, and factors that may interfere with the immunogenicity and efficacy of the prophylactic HPV vaccines in Sub-Saharan countries before mass HPV vaccination is implemented. In this dissertation we use serum antibodies, a stable marker of cumulative (past and present) HPV exposure to study the occurrence of anogenital HPV infections and associated risk factors among fertile-aged Finnish and Ugandan women. A cross-sectional study was conducted among Finnish pregnant women who do-nated blood samples to the Finnish Maternity Cohort (FMC) from 1995 to 2003 (Papers I and IV). Ugandan pregnant women were recruited in two phases in 2004 and again in 2008 (Papers I, II and IV). In a prospective study (Paper III) we used serum samples collected at baseline and at the end of the follow-up of the women from the Finnish Kuopio cohort. The samples were analysed for antibodies against 7 HPV types (6/11/16/18/31/33/45) using standard VLP-based ELISAs (Papers I, III) and a modified VLP-based ELISA (Paper IV), and using Multiplex serology for antibodies against 8 oncogenic HPV types (16/18/31/33/35/45/52/58) (Paper II). Other standard laboratory measurements were serum cotinine (smoking), HIV and Chlamydia trachomatis antibodies tests. In addition, questionnaire data for risk fac-tors for acquiring genital HPV infections were available for the Ugandan women. We found that seropositivity to multiple HPV types was highly prevalent in both Finnish (any type=44%, multiple types =22%) and Ugandan women (any type 57%, multiple types 33%). In both groups the prevalence of HPV was highest among the young women under 25 years of age. It was higher among Ugandan than Finnish women. The most common virus types (in descending order) were: HPV16, 18, 31 and 33 (Finland) and HPV33, 16, 31, 45 (Uganda). The risk of being seropositive for another given HPV type was significantly in-creased among women seropositive for a specific HPV type compared to seronega-tive women for that particular type (Paper I). Among HPV45- seropositive Finnish women the risk of double seropositivity for HPV18, 31, and 33 was significantly higher than among Ugandan women (Paper I). We also observed that age, education, parity and HIV were risk factors for hrHPV seropositivity, but HIV was the only independent, stand-alone risk factor of seropositivity for multiple hrHPV types among Ugandan women (OR 1.7, 95%CI 1.0-2.8) (Paper II). In the prospective study, baseline HPV16 seropositive women had a significantly increased risk of seroconversion to phylogenetically related HPV types 31 and 33 compared to seronegative women. On the other hand, seropositivity for lrHPV types increased the risk of seroconversion to hrHPV types (OR 2.3, 95%CI 1.1-4.7) (Paper III). Moreover, we observed that low avidity HPV16 antibodies (suggesting acute infections or persistent low avidity) were common (18%) and associated with the risk of being seropositive for lrHPV types among Ugandan women (OR 2.2, 95%CI 1.01-8.4) (Paper IV). Sizeable study cohorts allowed thorough comparison of variables. The pregnant women studied represent the majority of sexually active young/fertile-aged women. Type-specificity of the antibody tests and stability of the HPV antibodies allowed analysis of cumulative HPV infections during a period of more than five years. There were, however, also limitations in our studies; the cross-sectional nature of the two studies did not allow us to assess the order of acquisition of HPV infection, and in the prospective study the exact acquisition time could not be determined. We also lacked HPV DNA data and CD4 counts to distinguish current HPV infections from past infections, and to assess the immunological status of the HIV-positive study subjects, respectively. Our results indicate that the risk of acquiring multiple HPVs is high among women exposed to any HPV type, but especially among women already infected with HPV16 and HPV18. Viral clearance in individuals with multiple HPV infections is exclusively determined by the HIV status. Therefore prophylactic mass HPV vacci-nation will be crucial in the control of the hrHPV types and associated disease bur-den in the young women of countries like Uganda, where HIV is endemic. Data on HPV vaccine efficacy and its determinants in Sub-Saharan Africa is urgently needed. |
