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Las quinolinas son uno de los grupos de compuestos heterocíclicos que constituyen las estructuras base de muchas sustancias de origen natural con importantes propiedades biológicas y farmacéuticas. (Meléndez & Kouznetsov, 2005, págs. 5-18), (Elderfield, 1960, págs. 6-59). Los compuestos quinolínicos y sus derivados son de las familias más estudiadas de los alcaloides, debido al amplio rango de actividad biológica que presentan, tales como antipalúdicas, (Foley & Tilley, 1998, págs. 55-87) antiprotozoicas, (Kouznetsov & Meléndez, 2009, págs. 33-45) antiinflamatorias, (Kouznetsov V. , 1999, págs. 30-35) antialérgicas, (Kumar, Bawa, & Gupta, 2009, págs. 1648-1654) antimicrobianas (Kharb & Kaur, 2013, págs. 63- 69) y antivirales (Zemtsova, y otros, 2011, págs. 267-269). Por tanto, el diseño de nuevas rutas para la preparación de quinolinas y derivados funcionalizadas como las aminoquinolinas, es un verdadero reto. En el presente trabajo de investigación, se describe la síntesis, la caracterización física y química y evaluación de toxicidad en el modelo del pez cebra de cuatro derivados de los 3-(2-nitroaril)acrilonitrilos a partir de nitrobenzaldehídos y derivados de malonitrilos, utilizando la reacción de condensación de Knoevenagel. Además, se reportan los experimentos realizados para la optimización de las condiciones en la reacción tándem (reducción-ciclación) para la obtención de aminoquinolinas. Se realizó la síntesis de cuatro acrilonitrilos (E)-2-(2-nitrobenciliden)-3-oxobutanonitrilo, 2-(5-hidroxi-2-nitrobencilideno)malonitrilo, (E)-2-(5-hidroxi-2-nitrobencilideno)-3-oxobutano nitrilo y (E)-2-ciano-3-(5-hidroxi-2-nitrofenil) acrilamida mediante la reacción de condensación de Knoevenagel, la cual se basa en el empleo de aldehídos y cetonas en la síntesis acetilacética o malónica permitiendo la obtención de cetonas o ácidos α,β-insaturados, y se determinaron sus propiedades físicas y espectroscópicas Posteriormente, se estudió la reacción tándem (ciclación-reducción) utilizando el (E)-2-(2-nitrobenciliden)-3-oxobutanonitrilo para la obtención de las 2-aminoquinolinas. La complejidad en la separación cromatografía de los productos finales de las reacciones, fue un gran obstáculo en la obtención de estos compuestos de interés fármaco-biológico, caracterizados por su amplio espectro de bioactividades como antipalúdicos, antiprotozoarios, antiinflamatorios, antialérgicos, antimicrobianos y antivirales. El trabajo concluyó con la determinación de la toxicidad expresada en términos de la concentración letal media (CL50), y el estudio de los cambios fenotípicos en embriones de pez cebra. El (E)-2-(2-nitrobencilideno)-3-oxobutanonitrilo presentó la menor toxicidad con un valor de CL50 de 101.1 μmol/L, mientras que los 2-(5-hidroxi-2-nitrobencilideno)malonitrilo, el (E)-2-(5-hidroxi-2-nitrobencilideno)-3-oxobutanonitrilo y la (E)-2-ciano-3-(5-hidroxi-2-nitrofenil)acrilamida tuvieron valores de concentración letal media de 222.8, 219.7 y 210.3 μmol/L, respectivamente. En términos generales, los efectos tóxicos expresados en pez fueron la formación de edemas del saco vitelino, inflamación del intestino, deformaciones de la columna y la cola y en algunos casos inhibición en la ruptura del corion. Quinolines are one of the compound groups of heterocyclics that constitute the base structures of many natural substances with biological and pharmaceutical properties. (Melendez & Kouznetsov [2005], 5-18), (Elderfield, 1960, 6-59). The chemical compounds and their derivatives are the son of the most studied families of the alcaloids, due to the wide range of biological activity they present, such as antimalarials, (Foley & Tilley, 1998, pp. 55-87) antiprotozoic, (Kouznetsov & Mendezlé, 2009 , pp. 33-45) anti-inflammatory, (Kouznetsov V. , 1999, 30-35) antiallergic ( Kumar, Bawa, & Gupta, 2009, pp. 1648-1654) antimicrobials (Kharb & Kaur, 2013, pp. 63-69) and antivirals (Zemtsova, and others, 2011, pp. 267-269). Therefore, the design of new routes for the preparation of quinolines and functionalized derivatives such as aminoquinolines, is a real challenge. This research paper describes the synthesis, physical and chemical characterization and toxicity assessment in the zebrafish model of four derivatives of the 3-(2-nitroaril)acrylonitries from nitrobenzaldehydes and derivatives of malonitrides, using the condensation reaction of Knoevenagel. In addition, reporting experiments performed for the optimization of conditions in the tandem reaction (reduction-cization) for obtaining aminoquinolines. Synthesis was performed on four acrylonitrils (E)-2-(2-nitrobenciliden)-3-oxobutanthyl, 2-(5-hydroxy-2-nitrobencilene)malonitrile, (E)-2-(5-hydroxy-2-nitrobencilidene)-3-oxobutane nitrile and (E)-2-cyano-3-(5-hydroxy-2-nitrophenyl) acrylamide by the condensation reaction of Knoevenagel, the basis is based on the use of aldehydes and ketones in acetylacecetic or malon eacetylace allow the obtaining of ketones or synthesis, and its spectroscopic properties will be determined Subsequently, the tandem reaction (cyction-reduction) was studied using (E)-2-(2-nitrobenciliden)-3-oxobutanonitrile for obtaining 2-aminoquinolines. The complexity in chromatography separation of the final products from the reactions, was a great weapon in obtaining compounds of drug-biological interest, slaughters for their wide spectrum of bioactivities such as antimalarials, antiprotozoa, anti-inflammatory, anti-allergy, antimicrobial and antiviral. The work concludes with the determination of toxicity in terms of the mean lethal concentration (CL50), and the study of phenotypic changes in zebrafish embryos. The (E)-2-(2-nitrobencilidene)-3-oxobutanonitrile had the lowest toxicity with a CL50 value of CL50 of 101.1-mol/L, while 2-(5-hydroxy-2-nitrobencide)malonitrile, (E)-2-(5-hydroxy-2-nitrobencide)-3-oxobutanthyl and (E)-2 - cyano-3-(5-hydroxy-2-nitrophenyl)acrylamide had mean lethal concentration values of 222.8, 219.7 and 210.3 émol/L, respectively. Generally speaking, the toxic effects expressed in fish were the formation of vitelin sac edema, inflammation of the intestine, deformations of the spine and tail and in some cases inhibition in the rupture of the corion. Químico Ambiental Pregrado |
