CD24 : un nouvel acteur de la résistance aux traitements et de la plasticité cellulaire dans les cancers du sein

Autor: Bontemps, Isaline
Přispěvatelé: Laboratoire de Cancérologie Expérimentale (LCE), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Université Paris-Saclay, Jerôme Lebeau
Jazyk: francouzština
Rok vydání: 2021
Předmět:
Zdroj: Cancer. Université Paris-Saclay, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UPASL082⟩
Popis: Characterizing cells resistant to treatments is a major issue in research on breast cancer (BC). Tumor plasticity characterized by cancer stem cells (CSCs) existence and processes of epithelial-mesenchymal transition (EMT), leads to tumor heterogeneity and takes part in the genesis of cancer cells harboring specific tumorigenic and cell death resistance properties. In BC, the lack of expression of the membrane protein CD24 is a feature of CSCs and EMT-generated cells. Although being a crucial marker in BC, CD24 precise functions along oncogenesis and its role in treatment resistance remain largely unknown. This thesis work focuses mainly on CD24 role as a player in treatment resistance of BC. In the first part of my work, we have shown that forced extinction of CD24 in mammary epithelial cancer cells is sufficient to increase resistance to radiations and diverse drugs. This resistance is linked to the ROS level modulation. Indeed, the loss of CD24 expression drives a decrease in mitochondrial mass and functions, leading to a disminished intracellular ROS level, which participates in radio- and chemoresistance of BC cells. Moreover, our results show that CD24- cells express mainly epithelial markers, but also show an increase of mesenchymal markers and aldehyde dehydrogenase activity. In the litterature, these features define cells with a hybrid E/M phenotype, and considered, since they exhibit strong stem characteristics, as the most plastic and tumorigenic cells. In the second part of my work, we initiated a transcriptome study to better understand CD24 role in tumor progression and treatment resistance. The first results indicate that the loss of CD24 could be linked to a higher motility of cells. Those results are of utmost importance since the development of such a model of hybrid E/M cells can facilitate the discovery of new targets to fight against treatment failure.; La caractérisation de cellules résistantes aux traitements à l’origine des récidives et rechutes est un enjeu majeur de la recherche contre les cancers du sein. La plasticité tumorale, caractérisée par l’existence des cellules souches cancéreuses (CSC) et des processus de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), est à l’origine de l’hétérogénéité intratumorale et participe à la formation de cellules cancéreuses aux propriétés de tumorogénicité et de résistance à la mort cellulaire singulières. Dans les cancers du sein, l’absence d’expression de la protéine membranaire CD24 caractérise les CSCs et les cellules générées par la TEM. Malgré le fait que CD24 soit un marqueur important des cancers du sein, ses fonctions précises au cours de la cancérogenèse ainsi que son éventuel rôle dans la résistance aux traitements, restent très mal définis.Ce travail de thèse s’intéresse particulièrement au rôle de la protéine CD24 dans les cancers du sein en tant qu’acteur de la résistance thérapeutique. Dans la première partie de mon travail, nous avons montré que la perte artificielle de l’expression de CD24 dans les cellules cancéreuses épithéliales mammaires entraîne à elle seule une augmentation de la résistance à aux radiations et à différentes drogues anticancéreuses. Cette résistance apparait associée à la modulation du niveau d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). En effet, la perte d’expression de CD24 entraîne une diminution de la masse et des fonctions mitochondriales à l’origine d’une baisse du niveau de ROS intracellulaire ce qui participe à la radio- et chimiorésistance des cellules. De plus, nos résultats montrent que les cellules CD24- expriment majoritairement des marqueurs épithéliaux (E) tout en présentant une augmentation de l’expression des marqueurs mésenchymateux (M) ainsi que de l’activité aldéhyde déshydrogénase (ALDH). Dans la littérature, ces caractéristiques définissent des cellules de phénotype hybride E/M qui sont considérées comme les cellules les plus plastiques et tumorigènes car fortement enrichies en propriétés souches. Dans la deuxième partie de mon travail, nous avons initié une étude transcriptomique afin de mieux comprendre le rôle de CD24 dans la progression tumorale et la résistance aux traitements. Les premiers résultats obtenus indiquent que la perte de CD24 semble liée à l’acquisition de propriétés migratoires. L’ensemble de ces résultats sont d’autant plus importants que le développement d’un modèle de cellules hybrides E/M permet d’étudier de nouvelles cibles pour lutter contre l’échec thérapeutique.
Databáze: OpenAIRE
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