| Popis: |
Mezenhimski hondrosarkom (MCS) je agresiven podtip hondrosarkoma, ki prizadene predvsem otroke in mladostnike. Pred odkritjem genske fuzije HEY1-NCoA2 v večini MCS, je njegova diagnoza predstavljala izziv zaradi histopatoloških podobnosti s številnimi drugimi primitivnimi sarkomi, ki se predstavljajo z morfologijo majhnih modrih in okroglih malignih celic. S trenutnimi pristopi zdravljenja, je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni ocenjena na 57 mesecev. Dodatni lastnosti MCS sta tudi visoka zunajskeletna pojavnost, in visoka stopnja poznih ponovitev. Kirurška resekcija MCS pa je pokazala izboljšano stopnjo preživetja kot zdravljenje s konvencionalno kemoterapijo. V tej študiji smo odkrili potencialno terapevtsko sredstvo za zdravljenju mezenhimskega hondrosarkoma (MCS), ki ga poganja genska fuzija HEY-NCoA2 in je že na voljo v kliniki, imatinib mezilat. Pokazali smo potencial kombiniranja bioloških in genomskih funkcionalnih asociacijskih omrežij za boljše prepoznavanje nadomestnih tarč, saj se trenutno genske fuzije HEY1-NCoA2 še ne more direktno ciljati. Prikazujemo tudi utemeljitev strategije ponovne uporabe licenčnih zdravil za zdravljenje MCS, potek dela te študije pa bi lahko uporabili za študije drugih redkih rakov, ki jih poganja le ena genska fuzija. Takšna strategija tudi podpira trenutna prizadevanja iskanj boljših načinov zdravljenja redkih rakov, ki večinoma nimajo predkliničnih modelov, so zato premalo raziskani in za katere je razvoj novih zdravil nepraktičen. Poleg tega pa lahko tudi odkrije potencialne rezistence na trenutno uporabljenje kemoterapije, za zadravljenje tovrstnih rakov. Navsezadnje, rezultati našega dela predstavljajo podlago za ponovno klinično oceno učinkovitosti imatiniba za zdravljenje MCS, ki ga poganja HEY1-NCoA2 genska fuzija. Mesenchymal chondrosarcoma (MCS) is an aggressive subtype of chondrosarcoma, mainly affecting children and young adults. Before the discovery of a recurrent HEY1-NCoA2 gene fusion in most MCS patient samples, MCS diagnosis presented a challenge due to histopathological similarities to many other small blue round cell neoplasms of primitive sarcomas. With current treatments, the median event-free survival is 57 months. MCS characteristics are high extraskeletal occurrence and a late recurrence rate. Surgical resection shows improved survival rates compared to treatment with conventional chemotherapy. This study identified a potential therapeutic agent to treat HEY-NCoA2 gene fusion-driven mesenchymal chondrosarcoma (MCS), which is already available in the clinic, imatinib mesylate. Our findings highlighted the potential of combining biological and genome-wide functional association network frameworks to facilitate the identification of proxy druggable targets of MCS since HEY1-NCoA2 gene fusion cannot yet be directly targeted. Therefore we show the rationale to utilize the repurposing of licensed drugs strategy for the treatment of MCS and the workflow of this study could be applied to other rare single fusion-driven tumors. This strategy also supports current efforts for reinvigorating therapy development in underresearched rare cancers, without preclinical models and in which de novo drug development is, in the majority of cases, impractical. Additionally, it can also identify the potential resistance of these tumors to currently used chemotherapy to treat them. Lastly, this work rationally justifies a re-evaluation of licensed multikinase inhibitor imatinib to treat HEY1-NCoA2 fusion-driven MCS in a clinical trial. |
