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Verschiedene Transkriptionsfaktoren spielen eine Rolle in der Entwicklung myeloischer Zellen. c-Jun gehört zur Familie der AP-1 Transkriptionsfaktoren und ist ein Koaktivator des Transkriptionsfaktors PU.1, der für die Differenzierung zu Monozyten wichtig ist. C/EBPa ist ein an den CCAAT-Enhancer bindender Transkriptionsfaktor. Wird C/EBPa exprimiert, differenzieren sich bipotente myeloische Zellen zu neutrophilen Granulozyten. Die durch den Induktor TPA hervorgerufene Differenzierung zu Monozyten wird gehemmt. C/EBPa Knockout-Mäuse entwickeln dementsprechend keine ausgereiften Granulozyten. Gleichzeitig lässt sich in der Leber dieser Mäuse ein dramatischer Anstieg der mRNA für c-Jun beobachten. Wir legen hier erste Beweise dafür vor, dass C/EBPa die Expression von c-Jun herunterreguliert, um so die Differenzierung zu Granulozyten voranzutreiben. Ektoper Anstieg der C/EBPa Expression vermindert den c-Jun mRNA Spiegel und die Aktivität des menschlichen c-Jun Promotors wird herunterreguliert. C/EBPa und c-Jun können über ihre Leucin-Zipper-Domänen interagieren. In dieser Bindung kann c-Jun nicht mehr an die DNA binden. So wird die Fähigkeit c-Juns vermindert, den eigenen Promotor durch die proximale AP-1 Box zu autoregulieren. Andererseits kann durch eine Überexpression c-Juns die durch C/EBPa induzierte Differenzierung zu Granulozyten gehemmt werden. Zudem konnten wir beobachten, dass in AML-M2 Patienten mit dominant negative C/EBPa Mutationen die c-Jun Expression höher war verglichen zu AML-M2 Patienten ohne dominant negativen C/EBPa Mutationen. Somit schlagen wir ein Modell vor, in dem C/EBPa sowohl die Expression als auch die Transaktivationskapazitiät von c-Jun herunterreguliert, um die Differenzierung von myeloischen Vorläuferzellen zu Granulozyten zu fördern. |
