| Popis: |
Atomoksetin tedavisi gören dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan çocuklarda CYP2D6 gen polimorfizmlerinin tedavi yanıtına etkisi Öğrenci Adı: Halil İbrahim KOÇDanışman Adı: Doç. Dr. Ahmet İlter GÜNEYAmaç: Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), çocuk psikiyatri hastalıkları arasında sıklıkla görülen bozukluklardandır. Atomoksetin DEHB tedavisinde tercih edilen ve bir seçici norepinefrin geri alım inhibitörüdür. Atomoksetinin metabolizması karaciğerde CYP2D6 enzimi ile gerçekleştirilmektedir. CYP2D6 enzimini kodlayan gen oldukça polimorfiktir. CYP2D6 polimorfizmleri çeşitli hastalıkların tedavisinde klinik etkide değişkenliğe yol açmaktadır. Bu tez çalışmasında DEHB tanısı almış ve atomoksetin tedavisi gören çocuklarda CYP2D6 allelik varyantları ile atomoksetine verilen yanıt arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve yöntem: Çalışmaya 50 DEHB tanısı almış ve atomoksetin tedavisi gören çocuk ile birlikte 54 sağlıklı (normal) çocuk dahil edildi. CYP2D6 genindeki polimorfizmlerin saptanması için her bir hastadan 5 ml tükürük temin edilerek hastanın DNA izolasyonu yapıldı. DNA'lardan gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (GZ-PZR) ile CYP2D6*3 ve CYP2D6*4 varyantlarının tespiti gerçekleştirildi. Elde edilen veriler istatistiksel açıdan değerlendirildi.Bulgular: CYP2D6*3 ve CYP2D6*4 allelleri ile hastaların tedaviye yanıtı arasında ilişki bulunamadı. Homozigot yabanıl tip CYP2D6*4 genotipine sahip olgular DEHB grubunda daha fazla oranda saptandı. Cinsiyetler arasında düzelme seviyesi karşılaştırıldığında kadınların %50'sinin daha kötüleştiği bulundu. Yan etki şiddeti karşılaştırmasında tedavinin kadınların işlevselliğini önemli derecede etkilediği görüldü.Sonuç: Genotip-fenotip ilişkisine uygun olarak optimal ilaç tedavisinin sağlanması, DEHB tedavisinde kullanılan atomoksetin başta olmak üzere CYP2D6 enzimi tarafından metabolize edilen ilaçlarla ilgili prospektif çalışmaların daha geniş toplumlarda ve daha fazla polimorfizmin incelenmesi ile mümkün olacaktır.İÇİNDEKİLERBEYANIITEŞEKKÜRIIIKISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİVŞEKİL LİSTESİVIITABLO LİSTESİVIII1.ÖZET112.SUMMARY123.GİRİŞ VE AMAÇ134.GENEL BİLGİLER154.1. DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU154.1.1. Tanım, tarihçe ve tanı ölçütleri154.1.2. Epidemiyoloji174.1.3. Etiyoloji184.1.3.1. Çevresel etkenler194.1.3.2. Nörobiyolojik etkenler214.1.3.3. Genetik etkenler234.1.3.3.1. Davranışsal genetik çalışmaları244.1.3.3.1.1. Aile çalışmaları244.1.3.3.1.2. İkiz çalışmaları254.1.3.3.1.3. Evlat edinme çalışmaları254.1.3.3.2. Moleküler genetik çalışmaları264.1.3.3.2.1. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları264.1.3.3.2.2. Aday gen çalışmaları284.1.4. Klinik görünüm ve değerlendirme324.1.4.1. Dikkatsizlik324.1.4.2. Hiperaktivite334.1.4.3. Dürtüsellik334.1.5. Ayırıcı tanı ve eş tanılar334.1.6. Tedavi344.1.6.1. Stimulanlar354.1.6.2. Non-stimulanlar354.1.6.3. Psikososyal Tedaviler364.2. ATOMOKSETİN364.2.1. Atomoksetin farmakodinamiği ve farmakokinetiği374.2.2. Atomoksetin kullanımı384.2.3. Atomoksetin yan etkileri394.2.4. Atomoksetin’in diğer ilaçlarla etkileşimi394.3. SİTOKROM P450 (CYP450)394.3.1. CYP450 enzimlerinin sınıflandırılması ve adlandırılması414.3.2. CYP2D lokusunun yapısı424.3.3. CYP2D6 enzimi ve CYP2D6 gen polimorfizmleri434.3.3.1.CYP2D6 allelleri ve enzim aktivitesine etkileri474.3.3.2.CYP2D6 polimorfizmlerinin popülasyon frekansları504.3.4. CYP2D6 substratları ve CYP2D6 ile metabolize olan ilaç etken maddeleri514.3.5. CYP2D6 inhibitörleri ve indükleyicileri535.GEREÇ VE YÖNTEM565.1. ARAŞTIRMANIN ÖRNEKLEMİ565.1.1. Vaka grubunun seçimi565.1.2. Kontrol grubunun seçimi565.1.3. Araştırmaya dahil olma, hariç tutulma ve araştırmadan çıkartılma kriterleri575.2. VERİ TOPLAMA ARAÇLARI575.2.1. KLİNİK GLOBAL İZLENİM ÖLÇEĞİ (CGI) (EK 2)585.2.2. Atomoksetin yan etki ölçeği (Ek 7)585.3. GENETİK ANALİZ585.3.1. Genetik analizde kullanılan gereçler595.3.2. Genetik analizde kullanılan sarf malzemeler595.3.3. Tükürük örneği toplanması595.3.4. DNA izolasyonu605.3.4.1. NanoDrop ölçümü615.3.5. GZ-PZR çalışması615.4. İSTATİSTİKSEL ANALİZ666.BULGULAR677.TARTIŞMA VE SONUÇ758.KAYNAKLAR789.EKLER11010. ÖZGEÇMİŞ118--------------------Effect of CYP2D6 gene polymorphisms on treatment response in children with attention deficit and hyperactivity disorder treated with atomoxetineStudent Name: Halil İbrahim KOÇName of Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Ahmet İlter GÜNEYObjective: Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the common disorders among pediatric psychiatric diseases. Atomoxetine is a selective norepinephrine reuptake inhibitor that is preferred in ADHD treatment. The metabolism of atomoxetine is carried out in the liver with the enzyme CYP2D6. The gene encoding the CYP2D6 enzyme is highly polymorphic. CYP2D6 polymorphisms cause variability in clinical effect in the treatment of various diseases. In this thesis, it is aimed to investigate the relationship between CYP2D6 allelic variants and the response to atomoxetine in children diagnosed with ADHD and treated with atomoxetine.Material and methods: The study included 50 children with ADHD and 54 children with normal (control group). To detect polymorphisms in the CYP2D6 gene, 5 ml of saliva was obtained from each patient and DNA isolation of the patient was performed. CYP2D6*3 and CYP2D6*4 variants were detected with real-time polymerase chain reaction (qPCR) from DNA. The data obtained were evaluated statistically.Results: No relation was found between the CYP2D6*3 and CYP2D6*4 alleles and the patients' response to treatment. Patients with homozygous wild-type CYP2D6*4 genotype were found to be more common in the ADHD group. When the level of improvement between genders was compared, it was found that 50% of women worsened. In the comparison of severity of side effects, it was seen that the treatment significantly affected the functionality of women.Conclusion: Providing optimal drug therapy in accordance with the genotype-phenotype relationship will be possible through the study of prospective studies on wider societies and more polymorphism related to drugs metabolised by the enzyme CYP2D6 used in the treatment of ADHD.CONTENTSDECLARATION IITHANK YOU IIILIST OF ABBREVIATIONS AND SYMBOLS VLIST OF FIGURES VIITABLE LIST VIII1. SUMMARY 112. SUMMARY 123. INTRODUCTION AND GOAL 134. GENERAL INFORMATION 154.1. ATTENTION DEFICIENCY HYPERACTIVITY DISORDER 154.1.1. Definition, history and diagnostic criteria 154.1.2. Epidemiology 174.1.3. Etiology 184.1.3.1. Environmental factors 194.1.3.2. Neurobiological factors 214.1.3.3. Genetic factors 234.1.3.3.1. Behavioral genetic studies 244.1.3.3.1.1. Family Studies 244.1.3.3.1.2. Twin Studies 254.1.3.3.1.3. Adoption studies 254.1.3.3.2. Molecular genetics studies 264.1.3.3.2.1. Genome-wide association studies 264.1.3.3.2.2. Candidate gene studies 284.1.4. Clinical appearance and evaluation 324.1.4.1. Inattention 324.1.4.2. Hyperactivity 334.1.4.3. Impulsivity 334.1.5. Differential diagnosis and comorbidities 334.1.6. Treatment 344.1.6.1. Stimulants 354.1.6.2. Non-stimulants 354.1.6.3. Psychosocial Treatments 364.2. ATOMOXETIN 364.2.1. Atomoxetine pharmacodynamics and pharmacokinetics 374.2.2. Atomoxetine use 384.2.3. Atomoxetine side effects 394.2.4. Interaction of atomoxetine with other drugs 394.3. CYTOCROME P450 (CYP450) 394.3.1. Classification and nomenclature of CYP450 enzymes 414.3.2. Structure of the CYP2D locus 424.3.3. CYP2D6 enzyme and CYP2D6 gene polymorphisms 434.3.3.1. CYP2D6 alleles and their effects on enzyme activity 474.3.3.2. Population frequencies of CYP2D6 polymorphisms 504.3.4. CYP2D6 substrates and drug agents metabolised by CYP2D6 514.3.5. CYP2D6 inhibitors and inducers 535. MATERIALS AND METHODS 565.1. THE SAMPLE OF THE RESEARCH 565.1.1. Selection of case group 565.1.2. Selection of the control group 565.1.3. Inclusion, exclusion and exclusion criteria 575.2. DATA COLLECTION TOOLS 575.2.1. CLINICAL GLOBAL IMPRESSION SCALE (CGI) (ANNEX 2) 585.2.2. Atomoxetine side effect scale (Appendix 7) 585.3. GENETIC ANALYSIS 585.3.1. Tools used in genetic analysis 595.3.2. Consumables used in genetic analysis 595.3.3. Saliva sample collection 595.3.4. DNA isolation 605.3.4.1. NanoDrop measurement 615.3.5. qPCR study 615.4. STATISTICAL ANALYSIS 666. FINDINGS 677. DISCUSSION AND CONCLUSION 758. REFERENCES 789. ANNEXES 11010. CV 118 |
