Search for new antibiotics Anti-Pseudomonas aeruginosa using in silico methods

Autor: Daniel, Cristiane
Přispěvatelé: Melo, Eduardo Borges de, Maller, Alexandre, Martins, João Paulo Ataide
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2020
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UNIOESTE
Universidade Estadual do Oeste do Paraná (UNIOESTE)
instacron:UNIOESTE
Popis: Submitted by Neusa Fagundes (neusa.fagundes@unioeste.br) on 2021-11-29T13:24:25Z No. of bitstreams: 2 Cristiane_Daniel2020.pdf: 2213192 bytes, checksum: 2b1e9b6eb88084c9f779a967fe641759 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Made available in DSpace on 2021-11-29T13:24:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Cristiane_Daniel2020.pdf: 2213192 bytes, checksum: 2b1e9b6eb88084c9f779a967fe641759 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2020-12-01 Hospital infection is a serious public health problem, as it increases the time and costs of hospitalizations and leads to increased rates of morbidity and mortality in patients. Antibiotics, which are less and less potentially active, limit the treatment options for these infections, with the increasing need for the development of new drugs and new classes of antibiotics. Infections caused by P. aeruginosa are classified as the third most frequent pathogen to resistance and finding an effective treatment against them is a challenge, since the concentrations capable of inhibiting resistance and becoming active against the bacteria are incompatible with human exposure. In this context, using alternatives that circumvent the resistance of this bacterium has been a good option to eradicate the infection, the inactivation of enzymes that have the capacity to confer such resistance would be one of them. Thus, molecular modeling has proven to be one of the most important tools in the discovery of these new drugs, as it has the potential to achieve intrinsic properties that favor specific interactions. The objective of this project was to carry out QSAR studies for a set of compounds derived from benzamidobenzoic acid that showed the ability to inhibit the PqsD activity of P. aeruginosa in vitro, and from this set to define a pharmacophoric model, to use as a screening tool in the identification of new compounds with potential for antimicrobial activity. Materials and methods: a data set formed by structures containing benzamidobenzoic acid as an essential pharmacophore, previously described in the literature, using molecular modeling tools, thermodynamically stable geometries were defined and used to obtain a series of molecular descriptors, these used for 2D-QSAR studies. These same structures were also used as a basis for pharmacophoric modeling for virtual screening. The model obtained in the QSAR was validated as currently recommended by the literature. Molecular anchorage studied, in silico toxicology were used as part of the study aiming to find new potentially successful compounds as a starting point for the development of new antibiotics for the treatment of infections caused by the bacteria under study. This work obtained 12 compounds, of which 10 are promising compound-prototypes for the planning of new P. aeruginosa PqsD inhibitors, an initial step for the development of new antibiotic agents. A infecção hospitalar, é um grave problema de saúde pública, pois aumenta o tempo e custos de internações e leva ao aumento das taxas de morbidade e mortalidade de pacientes. Os antibióticos cada vez menos potencialmente ativos, limitam as opções de tratamento para essas infecções, com isso a crescente necessidade de desenvolvimento de novos fármacos e novas classes de antibióticos. Infecções causadas pela P. aeruginosa são classificadas como o terceiro patógeno com maior frequência à resistência e encontrar um tratamento efetivo contra elas é um desafio, as concentrações capazes de inibir a resistência e tornar-se ativas contra a bactéria são incompatíveis à exposição humana. Neste contexto, utilizar alternativas que contornem a resistência desta bactéria tem sido uma boa opção para erradicação da infecção, a inativação de enzimas que tem capacidade de conferir tal resistência seria uma delas. Com isso a modelagem molecular tem se mostrado uma das ferramentas mais importantes na descoberta desses novos fármacos, pois possui potencial para alcançar propriedades intrínsecas que favoreçam as interações específicas. O objetivo deste projeto foi realizar estudos de Quantitative tructure-activity relationship (QSAR) para um conjunto de compostos derivados de ácido benzamidobenzóico que apresentaram capacidade de inibição in vitro da atividade da 2- heptyl-4(1H)-quinolone synthase (PqsD) de P. aeruginosa, e a partir deste conjunto definir um modelo farmacofórico, para utilizar como ferramenta de triagem virtual na identificação de novos compostos com potencial para atividade antimicrobiana. Materiais e métodos: foi utilizado um conjunto de dados formado por estruturas contendo o ácido benzamidobenzóico como farmacóforo essencial, previamente descritas na literatura, utilizando ferramentas de modelagem molecular com geometrias termodinamicamente estáveis foram definidas e utilizadas na obtenção de uma série de descritores moleculares, estes utilizados para estudos 2D-QSAR. Estas mesmas estruturas também foram utilizadas como base para modelagem farmacofórica para triagem virtual. O modelo obtido no QSAR foi validado conforme atualmente recomendado pela literatura. Estudos de ancoramento molecular e toxicologia in silico foram utilizados como parte do estudo visando encontrar novos compostos hits potencialmente úteis como ponto de partida para o desenvolvimento de novos antibióticos para o tratamento de infecções proporcionadas pela bactéria em estudo. Este trabalho obteve 12 compostos, dos quais 10 se mostram promissores compostos-protótipos para o planejamento de novos inibidores da PqsD de P. aeruginosa, passo inicial para o desenvolvimento de novos agentes antibióticos.
Databáze: OpenAIRE
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