Role of dopamine and pathogens-associated molecular patterns on functional profile of T cells from patients with multiple sclerosis

Autor: Ferreira, Thaís Bezerra
Přispěvatelé: Bento, Cleonice Alves de Melo, Andrade, Arnaldo Feitosa Braga de, Valente, Raphael do Carmo, Hirata Júnior, Raphael, Silva Filho, Renato Geraldo da, Leon, Soniza Vieira Alves, Menezes, Vinicius Martins de
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2017
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ
Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
instacron:UERJ
Popis: Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-07T15:14:11Z No. of bitstreams: 1 TESE_FINAL_PUBLICADA_Thais_Bezerra_Ferreira.pdf: 14103897 bytes, checksum: dc92fed50b3a2044f991ca570e4d454d (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-07T15:14:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE_FINAL_PUBLICADA_Thais_Bezerra_Ferreira.pdf: 14103897 bytes, checksum: dc92fed50b3a2044f991ca570e4d454d (MD5) Previous issue date: 2017-10-06 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Multiple sclerosis is an autoimmune, demyelinating disease, of the Central Nervous System, in which the onset and severity depends on the influence of environmental factors, including psychological stress and infections, on the immune system of individuals with genetic predisposition to the disease. In light of that, in our first paper, we observed that the in vitro blockage of IL-6 receptor, using anti-IL-6R IgG, reduced the Th17-related cytokines production. In addition, the ability of supernatants from lipolyssacharide (LPS)-activated monocytes cultures, in increasing IL-17 production and reducing IL-10 levels by autologous CD4+ T cells was abolished after neutralization of IL-6R signaling in these phagocytes' cultures. Interestingly, the addition of this monoclonal antibody increased the ability of hydrocortisone in inhibiting proliferation and IL-17 production by CD4+ and CD8+ T cells from MS patients. In our second paper, we observed that the stress-related dopamine levels, by IL-6-depending mechanisms, elevated the cytokine production by CD4+ T cells with an encephalitogenic profile and hydrocortisone-resistance. In our third and last paper, an elevated percentage of circulating CD4+ and CD8+ T cells capable of expressing toll-like receptors (TLR)2, TLR4 and TLR9 was detected in MS patients samples as compared to the control group. Among these cells, the subtypes of CD4+ and CD8+ T lymphocytes able to produce IL-17 with along IL-6 or IFN-gamma were positively related with the number of active brain lesions and the neurological disability. When CD4+ and CD8+ T cells were maintained in the presence of TLR ligands alone, greater levels of Th17-related cytokines were dosed at the supernatants of cell cultures stimulated with the TLR2L, Pam3CSK4. In these cell cultures, the levels of IL-6 and IL-17 in response to Pam3CSK4 were positively related to clinical parameters of the disease. Finally, CD4+ T cells cultures from patients with severe MS symptoms released higher levels of GM-CSF and IFN-gamma. Collectively, our findings suggest that IL-6 has an important role in MS immunopathogenesis and the production of this cytokine, as well as others Th17-related ones, are increased by dopamine and different PAMPs. The findings obtained here help not only to explain how psychological stress and infectious diseases are considered risk factors for MS, but they offer information that could aid in the development of new therapeutic strategies. A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante, de caráter autoimune, do sistema nervoso central, cujo o desenvolvimento e gravidade dependem da influência de fatores ambientais, incluindo estresse psicológico e infecções, no sistema imune de indivíduos com predisposição genética para a doença. Os mecanismos pelos quais esses fatores impactam negativamente na EM podem estar relacionados ao favorecimento de vias de ativação e expansão de clones de linfócitos T encefalitogênicos. Diante do exposto, em nosso primeiro artigo, observamos que o bloqueio in vitro do receptor de IL-6 reduziu a produção de citocinas relacionadas ao perfil Th17. Ademais, a capacidade dos sobrenadantes de monócitos, ativados com lipopolissacarídeo (LPS), em potencializar a produção da IL-17 e reduzir os níveis de IL-10 pelas células T CD4+ de pacientes com EM foi anulada após a neutralização da sinalização via IL-6R nas culturas desses fagócitos. De forma interessante, a adição desse anticorpo monoclonal potencializou a capacidade da hidrocortisona (HC) em inibir a proliferação e produção de IL-17 pelas células T CD4+ e T CD8+ dos pacientes com EM. No segundo artigo, nós observamos que níveis de dopamina relacionados ao estresse, por mecanismos dependentes da IL-6, elevaram a produção de citocinas por células T CD4+ com perfil encefalitogênico e resistentes à HC. Em nosso último artigo, elevada percentagem de células T CD4+ e T CD8+ circulantes capazes de expressar receptores do tipo Toll (TLR)2, TLR4 e TLR9 foram detectadas no sangue periférico dos pacientes com EM quando comparado ao grupo controle. Dentre essas células, os subtipos de células T CD4+ e T CD8+ capazes de produzir simultaneamente IL-17 com IL-6 ou com IFN-γ foram diretamente associados ao número de lesões cerebrais ativas e grau de incapacidade neurológica. Quando as células T CD4+ e T CD8+ foram mantidas na presença apenas de ligantes de TLR (TLR-L), maiores níveis de citocinas relacionados ao fenótipo Th17 foram dosados nos sobrenadantes recolhidos nas culturas estimuladas com TLR2-L, o Pam3CSK4. Nessas culturas, os níveis de IL-6 e IL-17 em resposta ao Pam3CSK4 foram diretamente correlacionados aos parâmetros clínicos da doença. Finalmente, culturas de células T CD4+ dos pacientes com EM mais grave responderam ao agonista de TLR2 liberando elevados níveis de GM-CSF e IFN-γ. Coletivamente, nossos achados sugerem que a IL-6 exerce um papel importante na imunopatogênese da EM, sendo a produção dessa citocina, assim como de outras relacionadas a diferentes subtipos de células Th17, elevada pela dopamina e diferentes padrões moleculares associados a patógenos. Os achados obtidos aqui ajudam não apenas a explicar como o estresse psicológico e doenças infecciosas são considerados fatores de risco para a EM, como também podem ajudar na criação de novas estratégias terapêuticas.
Databáze: OpenAIRE
Externí odkaz: