Biodistribuição e eficácia terapêutica de nanopartículas magnéticas recobertas com citrato e nanocápsulas de selol no tratamento do adenocarcinoma mamário em camundongos idosas

Autor: Pinheiro, Willie Oliveira
Přispěvatelé: Lacava, Zulmira Guerrero Marques
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2019
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UnB
Universidade de Brasília (UnB)
instacron:UNB
Popis: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2019. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Nanopartículas magnéticas (NPMs) têm sido testadas com sucesso em muitas aplicações biomédicas, como direcionamento sítio-específico, liberação controlada de fármacos e na magnetohipertermia (MHT) para tratamento do câncer. Entretanto, é notável que ainda seja escasso o conhecimento relacionado aos efeitos das nanoestruturas em organismos idosos, mais suscetíveis ao câncer e outras patologias. Visando contribuir para minimizar esta lacuna, a primeira etapa deste trabalho objetivou investigar aspectos da biocompatibilidade e biodistribuição de NPMs cobertos com citrato (NpCit) em camungos fêmeas saudáveis idosas e jovens. A amostra NpCit foi administrada intraperitonealmente e sua toxicidade foi avaliada por 28 dias através de exames clínicos, bioquímicos, hematológicos e histopatológicos. Além disso, sua biodistribuição foi avaliada pela espectrometria de emissão óptica de plasma acoplada por indutividade (ICP-OES) e métodos morfológicos. NpCit apresentou efeitos idade-dependentes. A amostra induziu alterações bioquímicas e hematológicas muito leves e temporárias nos animais jovens. Estas alterações eram ainda mais leves do que os efeitos do processo de envelhecimento, especialmente quando relacionados aos dados hematológicos e níveis de TNF-ɑ e óxido nítrico (NO). Por outro lado, NpCit mostrou uma série de resultados diferentes no grupo idoso, algumas vezes reforçando (leucócitos), outras se opondo (eritrócitos) aos efeitos do envelhecimento. As alterações dos leucócitos foram observadas até o 28◦ dia de tratamento no grupo idoso. Uma ligeira evidência de decréscimo nas funções imunes e hepáticas foi detectada nos camundongos fêmeas idosas tratados ou não com a NpCit. Entretanto, danos teciduais ou alterações clínicas relacionadas com o envelhecimento ou tratamento com NpCit nunca foram observadas. O padrão de distribuição do ferro foi diferente em função da idade ou da administração da NpCit. As concentrações de ferro/NpCit foram maiores nos camundongos fêmeas idosas em todos os grupos observados. Os dados revelam diferenças importantes entre animais idosos e jovens administrados com NpCit que devem ser levadas em conta quando as estratégias nanobiotecnológicas são aplicadas para o tratamento de organismos idosos. Na segunda etapa do trabalho, a eficácia da MHT, o aumento de temperatura promovido pelas NPMs expostas a um campo magnético alternado, mediada pela NpCit combinada com a quimioterapia usando nanocápsulas de PLGA contendo Selol (NcSel) foi avaliada no tratamento do tumor de mama em camundongos Swiss idosas. Os resultados mostraram que a combinação da MHT e da NcSel reduziram, significativamente, o volume do tumor em comparação com todos os demais grupos especialmente o grupo tratados com paclitaxel (fármaco padrão utilizado no tratamento de câncer de mama). Além disso, observou-se aumento da sobrevida, ausência de metástases nos linfonodos, fígado e pulmões 45 dias após a indução. Notavelmente, foi observada a diminuição dos níveis de TNF α, pró-inflamatório, cujo aumento está associado ao estágio terminal no tumor sólido de Ehrlich. Os resultados evidenciam que NpCit é uma amostra biocompatível e seu uso potencial na MHT combinada com antioxidantes nanoencapsulados em pacientes idosos com tumor de mama. Em adição, os dados enfatizam a necessidade de mais estudos em animais idosos para melhor estender os benefícios da nanotecnologia para a população idosa. Magnetic nanoparticles (MNPs) have been successfully tested for several purposes in medical applications, such as targeting and controlled drug release, and magnetohyperthermia (MHT) for cancer treatment. However, it is noteworthy that there is still scarce knowledge concerning the effects of nanostructures on elderly organisms, more susceptible to cancer and other diseases. To contribute to minimize this gap, in its first step this work aimed to investigate biocompatibility and biodistribution aspects of MNPs coated with citrate (NpCit) in both elderly and young healthy female mice. The NpCit sample was administrated intraperitoneally, and its toxicity was evaluated for 28 days through clinical, biochemical, hematological and histopathological examinations. In addition, its biodistribution was evaluated by spectrometric (Inductively coupled plasma optical emission spectrometry (ICP OES) and morphological methods. NpCit presented age-dependent effects. The sample induced very slight and temporary biochemical and hematological changes in young animals. These changes were even weaker than the effects of the aging process, especially when related to the hematological data and TNF-ɑ and nitric oxide (NO) levels. On the other hand, NpCit showed a distinct set of results in the elderly group, sometimes reinforcing (leukocytes), sometimes opposing (erythrocytes) the aging changes. Leukocyte changes were still observed on the 28th day after treatment in the elderly group. Slight evidence of a decrease in liver and immune functions was detected in elderly mice treated or not treated with NpCit. However, tissue damages or clinical changes related to aging or to the NpCit treatment were never observed. The pattern of iron distribution was different in function of aging or NpCit administration. Extra iron was detected until the 28th day after NpCit administration, but in different organs of elderly and young mice. Data reveal important differences between treated elderly and young animals that should be taken in account when apply nanotechnology strategies for aged organism treatment. In the second step, the efficacy of MHT mediated by NpCit combined with chemotherapy using nanocapsules of the antioxidant Selol (NcSel) was evaluated for breast tumor treatment of elderly Swiss mice. MHT, the increase in temperature promoted by MNPs exposed to an alternating magnetic field, was capable to reduce the tumor volume without affecting the adjacent healthy tissue or distant organs. The benefits of MHT against cancer were even improved by the association with the chemoterapic NcSel: reduction of tumor volume, even bigger than that of paclitaxel (pattern drug for breast cancer treatment); significant increased survival; absence of metastases in the lymph nodes, liver and lungs until 45 days after tumor induction; and decreased levels of TNFα that is associated with poor prognosis in Ehrlich tumor. Results evidenced the NpCit as a biocompatible sample and the potential use of MHT combined with nanoencapsulated antioxidants in elderly patients with breast cancer. In addition, data emphasizes the need for further studies in older animals to appropriately extend the benefits of nanotechnology to the elderly population.
Databáze: OpenAIRE
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