Síntese e avaliação biológica de derivados quinolínicos como potenciais inibidores de PI3K

Autor: Fernandes, Thaís Helena Maciel
Přispěvatelé: Andrade, Saulo Fernandes de, Lima, Lídia Moreira
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
instacron:UFRGS
Popis: Os derivados quinolínicos tem se mostrado esturutras bastante privilegiadas em termos de atividade biológica. Até o momento já foram registradas para estes derivados atividades antimalárica, antiviral, antibacteriana, anticâncer, antipsicótica, anestésica, cardiotônica e antifúngica. Neste trabalho foram planejadas duas series de compostos derivados de quinolina, sendo a primeira série planejada como potenciais inibidores de PI3K e a segunda como potenciais agentes antifúngicos. A primeira série trata-se de quinolinas 4,6-dissubstituídas, que foram planejadas com base no inibidor quinolínico GSK1059615 e nos demais estudos de relação estrutura-atividade. Esses derivados foram obtidos através de uma rota sintética de 5 etapas com rendimentos considerados de moderados a bons para as quatro moléculas sintetizadas. Esta primeira série de compostos foi então testada contra cinco diferentes linhagens de câncer, e os resultados se mostraram bastante promissores, pois todos os derivados se mostraram ativos contra todas as linhagens celulares testadas. Destaca-se a atividade dos compostos frente a linhagem PC-9 e H-1975 que sugerem uma possível inibição de PI3K destas estruturas. A segunda série de compostos sintetizados tratam-se de quinolinas substituídas primeiramente na posição 6 do anel por arilaminas volumosas, tendo como base um estudo prévio realizado com a classe das quinoliniloxi-6-acetamidas. A substituição do anel quinolínico teve como etapa chave de síntese a reação de acoplamento cruzado de Buchwald-Hartwig. Três dos compostos sintetizados resultaram em atividades ainda melhores que o fármaco utilizado como controle positivo, sendo que dois deles apresentaram bons resultados tanto para Cândidas como para fungos dermatófitos. Os melhores resultados para esta série de compostos 6 substituídos foram posteriormente modificados na posição 4 do anel, inserindo-se um grupamento retirador de elétrons e capaz de realizar interações por ligação de hidrogênios. Para estes derivados, a inserção deste grupamento melhorou a atividade antifúngica quando comparada ao análogo substituído apenas na posição 6 frente às Cândidas. Já para os fungos dermatófitos, a substituição se mostra favorável apenas para um dos derivados. The quinoline derivatives have been shown to be rather privileged structures in terms of biological activity. Antimalarial, antiviral, antibacterial, antitumoral, antipsychotic, anesthetic, cardiotonic and antifungal activities have already been registered for these derivatives. In this work, we had planned two series of quinoline derivatives, the first series as potential inhibitors of PI3K and the second as potential antifungal agents. The first series consist of 4,6-disubstituted quinolines, that were design based on the quinoline inhibitor GSK1059615 and other structure-activity relationship studies. These derivatives were obtained through a five-step synthetic route with yields ranging from moderate to good for the four synthesized molecules. This first series of compounds were then tested against five different cancer cell lines, and the results were very promising, as all the derivatives were active against all cell lines tested. The activity of the compounds against lineage PC-9 and H-1975 presumes the inhibition of PI3K. The second series of synthesized compounds are quinolines first substituted at the 6-position of the ring by bulky arylamines, based on a previous study conducted with the quinolinyloxy-6-acetamides. The substitution of the quinoline ring had as a key step of synthesis the Buchwald-Hartwig cross coupling reaction. Three of the synthesized compounds resulted in even better activities than the positive control, two of which presented good results for both Candida and dermatophyte. The best results for this series of compounds substituted on position 6 were subsequently modified at the position 4 of the ring, by inserting an electron withdrawing cluster and capable of performing hydrogen bonding interactions. For these derivatives, the insertion of this group improved the antifungal activity when compared to the analogue substituted only in position 6 against Candida. However, for dermatophytes, substitution is favorable only for one of the derivatives.
Databáze: OpenAIRE
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