Análise energética das interações intermoleculares dos inibidores dipeptídicos CN-716 E ACIL-KR-ALDEÍDO com a protease de replicação viral NS2B-NS3 do zika vírus

Autor: Campos, Daniel Melo de Oliveira
Přispěvatelé: Oliveira, Cláudio Bruno Silva de, Araújo, Joselio Maria Galvão de, Oliveira, Jonas Ivan Nobre
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2020
Předmět:
Zdroj: Repositório Institucional da UFRN
Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)
instacron:UFRN
Popis: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES A infecção emergente pelo zika vírus (ZIKV) se tornou uma ameaça à saúde global devido à associação com anormalidades neurológicas graves, como a síndrome de Guillain-Barré (SGB) em adultos e a síndrome congênita do zika vírus (SCZ) em neonatos. Muitas pesquisas de desenvolvimento e inovação objetivam um composto antiviral eficaz contra o ZIKV. A protease NS2B-NS3 é um alvo atraente para a elaboração de fármacos devido à sua função essencial na replicação viral, mas até o momento, não há nenhum composto comercialmente disponível. Nesse contexto, para contribuir com o design racional de fármacos para o desenvolvimento de um anti-ZIKV eficiente, realizou-se um estudo qualitativo (natureza dos contatos intermoleculares) e quantitativo (energia de ligação) comparativo das interações intermoleculares existentes nas estruturas cristalográficas da serino-protease NS2B-NS3 acopladas aos inibidores peptidomiméticos ácido borônico (cn-716 – PDB ID: 5LC0) e aldeído (Acil-KR-Aldeído – PDB ID: 5H6V). Para a descrição das energias de ligação individuais aminoácido-ligante existentes nesses biocomplexos, utilizou-se o esquema de fracionamento molecular com caps conjugados (MFCC) dentro do formalismo da teoria funcional da densidade (DFT). Os resultados revelaram que o inibidor de aldeído mostrou ter mais afinidade do que o inibidor de ácido borônico. Em geral, a porção P2 do inibidor de aldeído apresenta mais afinidade com o sítio ativo da protease do que o inibidor de ácido borônico devido à presença de dois anéis fenólicos que aumentam a distância e diminuem a interação com a protease. Justamente nessa porção, o resíduo Asp83 é aquele que mais fortemente interagiu com os ligantes. Além deste, destacam-se os aminoácidos Asp83*, His51, Asp129, Ser81*, Gly133, Ala132, Tyr161, Asn152 e Asp75 (Asp83*, Asp129 His51, Asn152, Tyr161, Tyr130, Gly153, Gly151, Asp75, Pro131 e Gly82) em cn-716/NS2B-NS3 (Acil-KR-Aldeído/NS2B-NS3). O aminoácido Asn152 mostrou ser um resíduo chave, influenciando outros aminoácidos vizinhos do bolso de ligação a interagirem com maior afinidade com o inibidor. Por fim, a avaliação do efeito de mutações missense na desestabilização e flexibilização da protease demonstrou que as alterações Tyr161Gly e Tyr130Gly promovem maiores danos à protease. Os resultados apresentados servirão de base para o processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos anti-zika mais específicos e potentes. The emergent Zika virus (ZIKV) infection has become a threat to global health due to the association with severe neurological abnormalities, namely Guillain-Barre Syndrome (GBS) in adults and Congenital Zika virus Syndrome (CZS) in neonates. Many studies are being conducted to find an effective antiviral drug against ZIKV. NS2B-NS3 protease is an attractive drug target due to essential function in viral replication, but to date, there are no commercially available. In this context, to will contribute in rational drug design for the development of an efficient anti-ZIKV, we conduct a comparative structural study based on quantum mechanical calculations to analyses the intermolecular binding energies between the crystallographic structure of NS2B-NS3 protease with dipeptides boronic acid (cn-716) and aldehyde (Acyl-KRAldehyde) peptidomimetic inhibitors. For this, we used the molecular fractionation with conjugate caps (MFCC) scheme within the density functional theory (DFT) formalism to describe in detail the energies of the complex. Our results reveal that the aldehyde inhibitor was shown to have more affinity than the boronic acid inhibitor. The Asp83* residue presents the most interaction energy in both inhibitors, binding with P2-residue, while Asp129 those that better interact with P1-residue. In general, the P2 residue of aldehyde inhibitor presents more affinity with the active site of protease than boronic acid inhibitor due to the presence of two phenolic rings that increasing the distance and decreasing the interaction. In addition, we highlight the amino acids residues Asp83*, His51, Asp129, Ser81*, Gly133, Ala132, Tyr161, Asn152 and Asp75 (Asp83*, Asp129 His51, Asn152, Tyr161, Tyr130, Gly153, Gly151, Asp75, Pro131, and Gly82) in cn-716/NS2B-NS3 (Acil-KR-Aldeído/NS2B-NS3). The amino acid Asn152 proved to be a key residue, influencing other amino acids neighboring the binding pocket to interact with greater affinity with the inhibitor. Additionally, we made missense mutation analyzes of these residues that compound to evaluate the destabilization and increase of flexibilization on protease, showing that mutation of Tyr161 followed by Tyr130 causes more impact on protease. Our simulations are valuable for a better understanding of the binding mechanism of recognized inhibitors of the NS2B-NS3 protease and can lead to the rational design and the development of novel IBU-derived drugs with improved potency.
Databáze: OpenAIRE
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