Effects COX-2 inhibitors on the development of seizures in mice

Autor: Fava, Fernanda Rossatto Temp
Přispěvatelé: Mello, Carlos Fernando de, Reschke, Cristina Ruedell, Fernandes, Maria Jose da Silva, Oliveira, Mauro Schneider, Santos, Adair Roberto Soares dos
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UFSM
Universidade Federal de Santa Maria (UFSM)
instacron:UFSM
Popis: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors reduce the synthesis of prostaglandins (PGs) and play an important role in inflammation. In the last decades, research has been focused on the use of COX-2 inhibitors and the inflammatory process in the central nervous system (CNS). However, there is controversy about the role of COX-2 in acute seizures. Some studies have shown that COX-2 inibition decreases seizures, while others have reported that it may facilitate seizure episodes. Considering the current discrepancy regarding the pro and anticonvulsant acute effect of COX-2 inhibitors and the lack of studies investigating the effect of their subchronic administration, the aim of this study was to investigate whether the acute or subchronic administration of COX- 2 inhibitors, nimesulide, celecoxib and etoricoxib alter seizures. Male swiss mice (25-30 grams) were treated acutely with vehicle (0.1% carboxymethylcellulose in 5% Tween 80, p.o.) nimesulide, celecoxib or etoricoxib (0.2, 2 or 20 mg/kg, p.o.) 60 minutes prior to the administration of the seizure agent pentylenetetrazol (50 mg/kg, i.p.). In subchronic administrations studies the animals received vehicle (0.1% carboxymethylcellulose in 5% Tween 80, p.o.) or nimesulide, celecoxib or etoricoxib (0.2, 2 or 20 mg/kg, p.o.) daily for 14 consecutive days. On the 15th day, mice were challenged with PTZ (50 mg/kg, i.p). After PTZ administration the animals were monitored for 20 minutes for the appearance of myoclonic and generalized tonic-clonic seizures. The number of seizure episodes, total time spent seizing, and Racine score were recorded. After the behavioral analysis, the animals were euthanized and the cerebral cortex and hippocampus were dissected and homogenized for the analysis of pro- and anti-inflammatory mediators [interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), interferon-γ (IFN-γ), tumor necrosis factor -alfa (TNF-α), and interleukin-10 (IL-10)], prostaglandins (PGE2, PGF2α, and PGD2), thromboxanes (TXB2), in picrogram per milligram of protein (pg/mg) and prostaglandin receptor (EP1, EP2 and EP3) immunoreactivity. Acute administration of nimesulide increased the latency to myoclonic, generalized tonic-clonic tonic-clonic seizures induced by PTZ and decreased the number of seizure episodes. However, celecoxib and etoricoxib acutely did not alter the parameters analyzed. PTZ increased cytokine levels in the cerebral cortex and hippocampus. While etoricoxib had no effect, celecoxib and nimesulide attenuated the PTZ-induced increase in proinflammatory cytokines in the cerebral cortex. Nimesulide was the only COX-2 inhibitor that attenuated PTZ-induced seizures, which coincided with an increase in IL-10 levels in the cerebral cortex and hippocampus. In addition, subchronic administration of celecoxib decreased the latency to PTZ-induced generalized tonic-clonic seizures and the PTZ-induced increase in proinflammatory cytokines, but did not alter the PTZ-induced increase in PGE2 or IL-10 levels. In addition, subchronic administration of nimesulide and etoricoxib increased the latency to generalized tonic-clonic convulsive seizures induced by PTZ, decreased the PTZ-induced increase of PGE2 and potentiated the PTZ-induced increase of IL-10. We suggest that the anticonvulsive effect of nimesulide and etoricoxib may be related to their ability to decrease PTZ-induced production of PGE2 and to increase PTZ-induced IL-10 production in mice. Os inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) reduzem a síntese de prostaglandinas (PGs) e desempenham um papel importante na inflamação. Nas últimas décadas, pesquisas têm focado no uso de inibidores da COX-2 e no processo inflamatório no sistema nervoso central (SNC). No entanto, há controvérsias sobre o papel da COX-2 em crises convulsivas agudas. Alguns estudos mostram que a inibição da COX-2 diminui as crises convulsivas, enquanto outros relatam que pode facilitar os episódios convulsivos. Assim, considerando a discrepância atual quanto ao efeito pró e anticonvulsivante dos inibidores da COX-2 utilizados de forma aguda e a falta de estudos em relação ao uso subcrônico, o objetivo deste estudo foi investigar se a administração aguda ou subcrônica de inibidores da COX-2, nimesulida, celecoxibe e etoricoxibe alteram as crises convulsivas. Camundongos Swiss machos (25 – 30 gramas) foram tratados agudamente com veículo (0,1% de carboximetilcelulose em Tween 80 a 50%, p.o.) ou nimesulida, celecoxibe ou etoricoxibe (0,2, 2 ou 20 mg/kg, p.o.) 60 minutos antes da administração do agente convulsivo pentilenotetrazol (PTZ) (50 mg/kg, i.p.). Nos estudos da administração subcrônica os animais receberam veículo (0,1% de carboximetilcelulose em Tween 80 a 5%, p.o.), nimesulida, celecoxibe ou etoricoxibe (0,2, 2 ou 20 mg/kg, p.o.) diariamente durante 14 dias consecutivos. No 15º dia, os camundongos foram desafiados com PTZ (50 mg/kg, i.p.). Após administração de PTZ, os animais foram monitorados durante 20 minutos para o aparecimento de mioclonias e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas. O número de episódios de crises convulsivas, o tempo total das crises e o escore da escala de Racine foram registrados. Após a análise comportamental, os animais foram eutanasiados e o córtex cerebral e o hipocampo foram dissecados e homogeneizados para posterior análise de mediadores pró- e anti-inflamatórias, a saber: interleucina-1β (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), interferon-γ (INF-ɣ), fator de necrose tumor-α (TNF-α) e interleucina-10 (IL-10), prostaglandinas (PGE2, PGF2α, e PGD2), tromboxanos (TXB2), em picrograma por miligrama de proteína (pg/mg) e imunorreatividade dos receptores para prostaglandinas (EP1, EP2 e EP3). A administração aguda de nimesulida aumentou a latência para mioclonia, crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ e diminuiu o número de episódios convulsivos. Entretanto, celecoxibe e etoricoxibe agudamente não alteraram os parâmetros analisados. O PTZ aumentou os níveis de citocinas no córtex cerebral e no hipocampo. Enquanto, etoricoxibe não teve efeito, celecoxibe e nimesulida atenuaram o aumento de citocinas pró-inflamatórias induzido por PTZ no córtex cerebral. Nimesulida foi o único inibidor da COX-2 que atenuou as crises convulsivas induzidas por PTZ e esse efeito coincidiu com um aumento dos níveis de IL-10 no córtex cerebral e no hipocampo. A administração subcrônica de celecoxibe diminuiu a latência para as crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ e diminuiu o aumento das citocinas pró-inflamatórias induzido por PTZ, mas não alterou o aumento nos níveis de PGE2 ou IL-10 induzidos por PTZ. De notória importância, a administração subcrônica de nimesulida e etoricoxibe aumentou a latência para crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ, diminuíram o aumento de PGE2 e potencializaram o aumento de IL-10 induzido por PTZ. Sugerimos que o efeito anticonvulsivo da nimesulida e do etoricoxibe pode estar relacionado à sua capacidade de diminuir a produção de PGE2 e aumentar a produção de IL-10 induzidas por PTZ em camundongos, assim como observado no tratamento agudo.
Databáze: OpenAIRE
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