Síntese de compostos funcionalizados e estudos mecanísticos teórico-experimentais envolvendo reações de amidação, rearranjo de steglich e reação de Passerini
| Autor: | Castro, Pedro Pôssa de |
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| Přispěvatelé: | Amarante , Giovanni Wilson, Santos, Hélio Ferreira dos, Silveira Neto, Breno Amaro da, Correia, Carlos Roque Duarte, Pliego Junior, Josefredo Rodriguez, Bombonato, Fernanda Irene |
| Jazyk: | portugalština |
| Rok vydání: | 2020 |
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| Zdroj: | Repositório Institucional da UFJF Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) instacron:UFJF |
| Popis: | CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior A síntese de derivados de aminoácidos biologicamente ativos tem se mostrado uma área promissora da Química Orgânica. A primeira parte dessa tese descreve o desenvolvimento de uma metodologia livre de epimerização para o preparo de derivados de aminoácidos duplamente protegidos em rendimentos que variaram de 52 a 86%. Estudos mecanísticos por espectrometria de massas de alta resolução revelaram que não há a formação de um intermediário azalactona e permitiram a elucidação do mecanismo organocatalítico envolvido nessa transformação. Foi também realizado um estudo teórico a fim de compreender melhor o processo de formação de azalactonas, que revelou que o substituinte presente no aminoácido N-substituído de partida impacta diretamente na etapa de ciclização intramolecular devido a interações de dispersão com alguns dos intermediários e estados de transição. Investigou-se ainda por cálculos teóricos o processo de racemização de azalactonas, que indicou a provável existência de um caminho de reação mediado por base, com etapas de protonação/reprotonação e formação do enolato da azalactona. Os compostos sintetizados foram ainda avaliados quanto a sua atividade antimicrobiana contra Mycobacterium tuberculosis (com três derivados apresentando inibição de 90% das células bacterianas em concentrações inferiores a 20 μM e índices de seletividadade de até 3,5) e citotóxica em uma série de linhagens de células normais e tumorais (com o análogo mais ativo sendo capaz de inibir todas as linhagens tumorais testadas em concentrações próximas a 2,0 μM e apresentando índice de seletividade de 3,4). A segunda parte dessa tese descreve um exemplo de como a Química Teórica pode ser utilizada na predição e direcionamento de estudos experimentais. O perfil energético do rearranjo de Steglich em azalactonas foi investigado e permitiu um melhor entendimento dos fatores relacionados à regiosseletividade da reação, com o produto do rearranjo [1,3] sendo cinética e termodinamicamente favorável quando comparado ao produto do rearranjo [1,4]. Além disso, uso de um grupo volumoso na posição 4 do heterociclo foi capaz de inverter a regiosseletividade da reação, passando a favorecer preferencialmente a formação de produtos 2-substituídos. Na sequência foi realizada também a avaliação do rearranjo de Steglich em isoxazolonas. O produto N-substituído mostrou-se favorável do ponto de vista cinético quando comparado ao produto Csubstituído. Baseado nos resultados obtidos, uma proposta baseada na cinética de reação e na reversibilidade da formação do produto N-substituído foi elaborada e permitiu o preparo experimental regiosseletivo dos dois tipos de produtos. Por útimo, o terceiro capítulo descreve o primeiro relato de uma reação multicomponente assimétrica de Passerini utilizando a catálise assimétrica dirigida por contra-ânion quiral. Após a otimização das condições de reação, o produto desejado foi isolado em 75% de rendimento e 87% de e.e. A metodologia desenvolvida permitiu o uso de reagentes em concentrações praticamente estequiométricas entre si e de um curto tempo de reação. O mecanismo da reação foi investigado por cálculos teóricos e envolve a formação de intermediários nitrílio e imidato, além do rearranjo de Mumm. A formação catalisada do estereoisômero R do produto mostrou-se consideravelmente mais favorável. Entretanto, uma competição entre as reações na presença e ausência do catalisador dificulta o controle da estereosseletividade da reação. The synthesis of biologically active amino acid derivatives appears as a promising field of Organic Chemistry. The first part of this thesis describes the development of an epimerization-free methodology for the preparation of dual-protected amino acid derivatives in yields ranging from 52 to 86%. Mechanistic studies through high-resolution mass spectrometry revealed the absence of an azalactone intermediate, and allowed the elucidation of the organocatalytic mechanism involved in this transformation. A theoretical study was also carried out in order to comprehend the azalactone ring formation and revealed that the substituent in the N-substituted amino acid substrate directly affects the intramolecular cyclization step due to dispersion interactions with some of the intermediates and transition states. The azalactone racemization process was also investigated through theoretical calculations, which indicated the probable existence of a base-mediated reaction pathway, with protonation/reprotonation steps and the formation of azalactone enolate. The synthesized compounds were also evaluated towards their antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis (with three derivatives presenting a 90% inhibition of bacterial cells at concentrations below 20 μM and selectivity indexes up to 3.5), and cytotoxic in a series of normal and tumor cells strains (with the most active derivative being able to inhibit all evaluated tumor lines at concentrations near 2.0 μM and presenting a selectivity index of 3.4). The second part of this thesis describes an example of how Theoretical Chemistry can be employed to predict and drive experimental studies. The energy profile of the Steglich rearrangement of azalactones was investigated and allowed a better comprehension of the reaction regioselectivity, with the [1,3]-sigmatropic rearrangement product being kinetic and thermodynamically favorable in comparison to the [1,4]-rearrangement product. In addition, the use of a 4-substituted heterocycle bearing a sterically bulky group was able to reverse the reaction regioselectivity, preferentially favoring the formation of 2- substituted derivatives. Next, the Steglich rearrangement in isoxazolones was also evaluated. The formation of the N-substituted product was kinetically favorable when compared to the C-substituted product. Based on these data, a proposal considering both the reaction kinetics and the N-substituted product reversibility as key findings allowed the regioselective experimental preparation of the two types of products. Finally, the third chapter describes the first report of an asymmetric multicomponent Passerini reaction using asymmetric counter-anion directed catalysis. After reaction optimization, the desired derivative was isolated in 75% yield and 87% e.e. The developed methodology allowed the use of reagents in near stoichiometric concentrations and of shorter reaction times. The reaction mechanism was investigated by theoretical calculations and involves a nitrile and an imidate intermediate, as well as a Mumm rearrangement. The catalytic formation of the R stereoisomer of the product was considerably more favorable. However, the competition between reactions in the presence and absence of the catalyst difficult the control of the reaction stereoselectivity. |
| Databáze: | OpenAIRE |
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