Análise in silico das propriedades farmacológicas e toxicológicas dos organosselênios e ensaios in vitro de atividades antibacteriana e moduladora da resistência a drogas em Staphylococcus aureus

Autor: Borges, Nathalie Helen Paes Barreto
Přispěvatelé: Lima, Edeltrudes de Oliveira, Siqueira Junior, José Pinto de
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB
Universidade Federal da Paraíba (UFPB)
instacron:UFPB
Popis: Among several classes of synthetic compounds, organelles have been shown to be important due to the antibacterial effect of different species. The objective of this study was to evaluate a class of organoselenium compounds, derived from selenoglycolic acid, regarding the physical-chemical, toxic, oral bioavailability and permeability characteristics of the blood-brain barrier, as well as interaction with Pglycoprotein and cytochrome P-450 enzymes , performed in silico studies through a free software, Swissadme. In addition, in vitro studies on antibacterial activities, drug resistance modulators and antibiotic synergism were carried out against SA-199B, RN-4220 and IS-58 strains, which are resistant to antibiotics due to overexpression of TetK (tetracycline ), MsrA (macrolides) and NorA (fluoroquinolones and multiple drugs) efflux pumps, respectively. The organoselenium compounds evaluated were generally good candidates for new drugs because they had good cell membrane permeability, good solubility in biological fluids, adequate oral bioavailability, interacted with few cytochrome P-450 isoforms and some organoselenium compounds presented theoretical toxic risk when compared with commercial antibiotics. In addition, HSe-02 and HSe-11 presented theoretical ability to cross a blood-brain barrier, important in the treatment of bacterial meningitis. In the in vitro studies, HSe-01, HSe-06 and HSe-09 showed moderate antibacterial activity, with MIC up to 64 μg/mL in strains that overexpress efflux pumps. In the drug resistance modulation assay, all HSe/Tet combinations reduced tetracycline MIC by up to 256- fold. HSe/Eri combinations also showed promising modulatory activity, with erythromycin MIC reduced by up to 16-fold. The association between organoselenium compounds and ethidium bromide reduced its MIC up to 8-fold, suggesting some kind of interaction, either directly or indirectly with efflux pumps. Several organoselenium compounds were able to reduce the MIC of the NorA pump substrate, berberine, potentializing the effect of this substance. The results presented herein have shown that class of selenoglycolic acid derivatives can be used to potentiate the effect of antimicrobial agents in order to facilitate the reintroduction of currently ineffective antibiotics for the clinical treatment of multiresistant infections. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Dentre diversas classes de compostos sintéticos, os organosselênios têm se mostrado importantes devido ao efeito antibacteriano frente a diferentes espécies. O objetivo do trabalho foi avaliar uma classe de organosselênios, derivados do ácido selenoglicólico, referente a estudos in vitro de atividades antibacteriana, moduladora da resistência a drogas e de sinergismo com antibióticos frente às cepas SA-199B, RN-4220 e IS-58, que apresentam resistência a antibióticos por superexpressão das bombas TetK (tetraciclina), MsrA (macrolídeos) e NorA (fluoroquinolonas e múltiplas drogas), respectivamente. Além disso, os organosselênios também foram availiados quanto às características físico-químicas, tóxicas, de biodisponibilidade oral e de permeabilidade pela barreira hematoencefálica, bem como a interação com Glicoproteína-P e enzimas do citocromo P-450, realizado em estudos in silico por meio do software gratuito Swissadme. Além disso, foram realizados estudos in vitro referente as atividades antibacteriana, moduladora da resistência a drogas e de sinergismo com antibióticos frente às cepas SA-199B, RN-4220 e IS-58, que apresentam resistência a antibióticos por superexpressão das bombas TetK (tetraciclina), MsrA (macrolídeos) e NorA (fluoroquinolonas e múltiplas drogas), respectivamente. Os organosselênios avaliados se apresentaram de um modo geral como bons candidatos a novos a fármacos, por apresentar boa permeabilidade em membrana celular, boa solubilidade em líquidos biológicos, biodisponibilidade oral adequada, interagiram com poucas isoformas do citocromo P-450 e alguns organosselênios apresentaram risco tóxico teórico baixo, quando comparado com antibióticos comerciais. Além disso, HSe-02 e HSe-11 apresentaram capacidade teórica de atravessar barreira hematoencefálica, importante no tratamento de meningites bacterianas. Nos estudos in vitro, HSe-01, HSe-06 e HSe-09 mostraram atividade antibacteriana moderada, com CIM de até 64 μg/mL em cepas que superexpressam bombas de efluxo. No ensaio da modulação da resistência a drogas, todas as combinações em HSe/Tet reduziram a CIM de tetraciclina em até 256 vezes. Combinações HSe/Eri também mostraram atividade moduladora promissora, com redução da CIM de eritromicina em até 16 vezes. A associação entre organosselênios e brometo de etídio reduziu a CIM deste em até 8 vezes, sugerindo algum tipo de interação, direta ou indireta com bombas de efluxo. Vários organosselênios foram capazes de reduzir a CIM do substrato de bomba NorA, berberina, potencializando o efeito desta substância. Os resultados aqui apresentados mostraram que derivados do ácido selenoglicólico podem ser utilizados para potenciar o efeito de agentes antimicrobianos, de modo a facilitar a reintrodução de antibióticos atualmente ineficazes para o tratamento clínico de infecções multirresistentes.
Databáze: OpenAIRE
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