Correlates of immune control in HIV infection during seroconvertion and first year post-infection

Autor: Ghiglione, Yanina Alexandra
Přispěvatelé: Salomón, Horacio
Jazyk: Spanish; Castilian
Rok vydání: 2015
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
instacron:UBA-FCEN
Popis: En los últimos años, se ha puesto especial énfasis en el estudio de la respuesta T CD8+ dadoel rol central que esta juega en el control de la replicación del virus de la inmunodeficienciahumana (HIV, human immunodeficiency virus). Sin embargo sigue siendo clave laidentificación y compresión de nuevos correlatos inmune de protección. Más aún, la etapade infección aguda representa un escenario propicio para el estudio de las funciones quemejor se correlacionan con control viral. El objetivo de esta tesis fue analizar laespecificidad, funcionalidad y el fenotipo de la respuesta T CD8+ HIV-específica en unacohorte de individuos recientemente infectados y su asociación con el control de lareplicación viral y de la progresión a la enfermedad (evaluado mediante la carga viral,recuento de células T CD4+ y activación inmune), durante la seroconversión y el primer añode infección. Se obtuvieron muestras de sangre de 51 individuos reclutados dentro de losprimeros 6 meses desde la fecha probable de infección (PHI, Primary HIV infection); 22sujetos crónicamente infectados (Crónicos) y 14 sujetos controladores elite (EC, Elite Controllers). Se observó que, a pesar que Nef dominó la respuesta anti-HIV durante lainfección aguda/temprana, la aparición temprana de una alta proporción de células T anti- Gag se correlacionó con un retraso en la progresión. Las células T CD8+ HIV-específicaspolifuncionales fueron detectadas en tiempos tempranos post-infección pero no se asociaroncon control viral. Por el contrario, se observó que los sujetos PHI que presentaban células T CD8+ con una mayor capacidad de mediar actividad antiviral (VIA, viral inhibitory activity),en la muestra basal, presentaron set points inmunes más elevados. Además, los niveles de VIA se correlacionaron con la magnitud de la respuesta T CD8+ anti-Gag. A su vez, lascélulas T CD8+ Gag-específicas mostraron una mayor capacidad de mediar la lisis de célulasinfectadas (lo cual se evidenció por una mayor capacidad de degranulación) y de producir, de manera simultánea, INF-γ lo cual les conferiría una ventaja para ejercer su actividadantiviral. Por otro lado, se observó que la distribución de las subpoblaciones de memoria delas células T CD8+, tanto totales como de las HIV-específicas, se encuentra sesgada en losindividuos PHI, pero no alcanza los niveles dramáticos observados en los sujetos Crónicos. El análisis de la expresión de PD-1 en los individuos PHI, tanto en las células T CD8+ totalescomo HIV-específicas, reveló no sólo una asociación con progresión a la enfermedad si notambién con el perfil de memoria de la población celular T CD8+. Notablemente, seobtuvieron correlaciones directas entre los niveles de VIA y la proporción de células T CD8+con fenotipo terminal, tanto en la muestra basal como a los 12 meses post-infección. Enconsecuencia, se estableció una relación entre la preservación de la ruta de diferenciaciónde las células T CD8+ y la funcionalidad de las mismas. Esta tesis representa el primer trabajo donde se realizó una caracterización completa de larespuesta T CD8+ en una cohorte Argentina de individuos cursando la infecciónaguda/temprana por HIV. El poder descifrar la relación que existe entre la característicasque definen a las células T CD8+ con los niveles de activación inmune, el control viral y laprogresión a la enfermedad en los distintos estadíos de la infección (como son la infecciónprimaria, crónica o en EC), como ha sido llevado a cabo en esta tesis, es primordial paraprofundizar en el conocimiento que se tiene de la inmunopatogénesis del virus. Además,esta información es de suma importancia para el desarrollo de nuevas estrategiasterapéuticas frente al HIV así como en el diseño y posterior testeo de vacunas quepromuevan una respuesta beneficiosa. Given the central role that HIV-specific CD8+ T-cells play in the control of the humanimmunodeficiency virus (HIV) replication, special emphasis has been focused on this cellpopulation. However, correlates of immune protection remain elusive. Moreover, the acutephase of infection represents a proper scenario to delineate the antiviral cellular functionsthat best correlate with virus control. The aim of the present study was to analyzespecificity, functionality and phenotype of the HIV-specific immune response in a cohort ofacute/early HIV-infected individuals and their associations with viral control and diseaseprogression, during the seroconvertion and the first year post-infection. Blood samples from 51 subjects recruited within 6 months from infection (primary HIV infection [PHI]); 22chronically infected subjects (Chronics) and 14 Elite Controllers (EC) were obtained. Resultsindicated that, although Nef dominated the anti-HIV response during acute/early infection, ahigher proportion of early anti-Gag T cells correlated with delayed progression. Polyfunctional HIV-specific CD8+ T cells were detected at early time points but did notassociate with virus control. Conversely, higher CD4+ T-cell set points were observed in PHIsubjects with higher capacity of the CD8+ T-cells to mediate ex vivo viral inhibitory activity (VIA), at baseline. Importantly, VIA levels correlated with the magnitude of the anti-Gagcellular response. The advantage of Gag-specific cells relied on their enhanced ability tomediate lysis of infected cells (evidenced by a higher capacity to degranulate) and tosimultaneously produce IFN-γ. Moreover, it was found that normal maturation of total and HIV-specific CD8+ T-cells into memory subsets is skewed in PHI, but not at the dramaticlevel observed in Chronics. Analysis of PD-1 expression, on bulk and HIV-specific CD8+ Tcells,from PHI subjects revealed not only an association with disease progression but alsowith skewed memory CD8+ T-cell differentiation. Most notably, significant direct correlationswere obtained between the VIA levels and the higher proportions of fully-differentiated HIVspecific CD8+ T cells, both at baseline and at 12 months post-infection. Thus, a relationship between preservation of CD8+ T-cell differentiation pathway and cell functionality wasestablished. This thesis represents the first work were a fully characterization of the CD8+ T-cellresponse have been performed in a cohort of acute/early HIV-infected individuals from Argentina. Unscrambling relationships among the CD8+ T-cell characteristics, immuneactivation, viral control, and disease progression in multiple settings (primary infection,viremic Chronics and ECs), such as those observed in this work, are increasingly importantto advance our understanding of HIV pathogenesis. As well, this information will beinstrumental for therapeutic and sterilizing vaccine design in order to boost our ability toelicit beneficial responses. Fil: Ghiglione, Yanina Alexandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Databáze: OpenAIRE
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