Synthesis and pharmacological evaluation of novel hybrid coumarin derivatives designed as prototype theranostics for Alzheimer's disease

Autor: Pereira, Thiago Moreira
Přispěvatelé: K?mmerle, Arthur Eugen, Miranda, Fabio da Silva, Silva, Fernando de Carvalho da, Lima, Marco Edilson Freire de
Jazyk: portugalština
Rok vydání: 2018
Předmět:
Zdroj: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRRJ
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ)
instacron:UFRRJ
Popis: Submitted by Celso Magalhaes (celsomagalhaes@ufrrj.br) on 2022-08-11T13:20:44Z No. of bitstreams: 1 2018 - Thiago Moreira Pereira.pdf: 7071102 bytes, checksum: ef85206003f3bd7048fbc9f5c5e8ca6c (MD5) Made available in DSpace on 2022-08-11T13:20:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2018 - Thiago Moreira Pereira.pdf: 7071102 bytes, checksum: ef85206003f3bd7048fbc9f5c5e8ca6c (MD5) Previous issue date: 2018-09-20 CAPES - Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior CNPQ - Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico FAPERJ - Funda??o Carlos Chagas Filho de Amparo ? Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro UFRRJ Alzheimer's disease (AD) is a very common neurodegenerative disease and is considered the most common form of dementia. Data from ONU indicate that due to the expected increase in the life expectancy of the world's population, the increase in the number of people with dementia will increase, reaching 82 million in 2030 and 152 million in 2050, so AD is considered a major public health problem. The Knowledge of disorders has led to development of drugs with symptomatic effects, cholinesterase inhibitors, approved in many countries. However, these drugs only act in the behavioral state and research advances in the pathogenesis of AD have also led to potential disease-modifying prototypes, such as metal complexers, which are in the clinical phase. Another increasing approach to AD is the theranostics compounds, which combine therapeutic and diagnostic properties, presenting in a single agent, in order to optimize the efficacy of drug therapy. Within the universe of compounds that can act as sensors for diagnosis, coumarins proved to be an excellent prototype of theranostic due to the luminescence properties and the large number of pharmacological activities. In this context, the objective of this work was to design hybrid fluorescence coumarins, which has potential application as theranostic for AD through the inhibition of AChE and complexation to metals. Two series of coumarins were synthesized and characterized. The first series of compounds (CCM), aiming the evaluation of the fluorescence and complexation properties of the coumarins proposed, was synthesized by two different synthetic protocols: conventional heating and by microwave irradiation, which increased the yields and the reduction of 23h in reaction time. Five compounds were selected and their photophysical characterization in methanol and water was performed, showing different behaviors according to the polarity of the medium. Additionally, as planned, some coumarins showed the ability to act as Zn2+ probe, and one of them, coumarin-semicarbazone, proved to be useful as fluorescence probe also in aqueous medium. The second series (HM), planned with the hybridization between the pharmacophore for inhibition AChE (piperidine) and complexation to Zn2+ (semicarbazide) was synthesized in 4 reaction steps, demonstrating excellent values of inhibitory activity (12.94nM-128.28nM), closed to the available drug donepezil (6.55nM). One Hybrid was further evaluated for the ability to complex Zn2+ in H2O/MeOH, validating the proposal of this work to produce molecular hybrids that could act as theranostic for AD A doen?a de Alzheimer (DA) ? uma doen?a neurodegenerativa muito comum, sendo considerada a forma mais comum de dem?ncia. Dados da ONU indicam que devido ao aumento previsto da expectativa de vida da popula??o mundial, o aumento do n?mero de pessoas com dem?ncia crescer?, atingindo 82 milh?es em 2030 e 152 milh?es em 2050, portanto a DA ? considerada um problema de sa?de p?blica importante. O conhecimento dos dist?rbios tem levado ao desenvolvimento de f?rmacos com efeitos sintom?ticos, os inibidores de colinesterases, aprovados em muitos pa?ses. Por?m estes f?rmacos atuam apenas no estado comportamental e avan?os da pesquisa na patog?nese de DA tamb?m t?m levado a prot?tipos potenciais modificadores da doen?a, como os complexantes de metais, que se encontram em fase cl?nica. Outra abordagem crescente para a DA s?o os compostos teran?sticos, que conciliam propriedades terap?uticas e diagn?sticas, se apresentando em um ?nico agente, com o objetivo de otimizar a efic?cia da terap?utica medicamentosa. Dentro do universo de compostos que possam atuar como sensores para diagn?stico, as cumarinas se mostram um excelente prot?tipo de teran?stico devido ?s propriedades de luminesc?ncia e ao grande n?mero de atividades farmacol?gicas com vi?s de tratamento para a DA. Neste contexto o objetivo deste trabalho compreendeu o planejamento de cumarinas fluorescentes h?bridas, que possu?ssem potencial aplica??o como teran?sticos para DA atrav?s da inibi??o da AChE e complexa??o a metais. Duas s?ries de cumarinas foram sintetizadas e caracterizadas. A primeira s?rie de compostos (CCM), visando a avalia??o das propriedades de fluoresc?ncia e de complexa??o das cumarinas propostas, foi sintetizada por dois protocolos de s?ntese distintos: um t?rmico e outro por irradia??o micro-ondas, que elevou os rendimentos e ? redu??o de 23h no tempo reacional. Cinco compostos foram selecionados e sua caracteriza??o fotof?sica em metanol e ?gua foi realizada, mostrando comportamentos diferenciados de acordo com a polaridade do meio. Adicionalmente, conforme o planejado, dois compostos mostraram a capacidade de atuar como sonda de Zn2+, sendo que o derividado de semicarbazona se mostrou ?til como sonda de fluoresc?ncia tamb?m em meio aquoso. A segunda s?rie (HM), planejada com a hibrida??o entre o farmac?foro para inibi??o da AChE (piperidina) e complexa??o ao Zn2+ (semicarbazida) foi sintetizada em 4 etapas reacionais, e os compostos h?bridos apresentaram excelentes valores de atividade inibit?ria frente ? AChE (12,94nM-128,28nM) bem pr?ximos ao f?rmaco donepezil (6,55nM). Um dos h?bridos ainda foi avaliado quanto a capacidade de complexar a Zn2+ em H2O/MeOH, validando a proposta deste trabalho de produzir h?bridos moleculares que possam atuar como teran?stico para DA
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